心房颤动（房颤）导致的卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并严重影响患者的生存质量。其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致卒中不同，抗凝治疗是预防和减少房颤所致卒中的有效手段，然而在我国大多数房颤患者未进行抗凝治疗，而接受抗血小板治疗的比率较高。
房颤是最常见的心律失常之一，在人群中的发病率约为1％-2％。根据2004年所发表的数据，我国30岁至85岁居民房颤患病率为0.77％，其中80岁以上人群患病率达30％以上。
血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，而卒中则是最为常见的表现类型。房颤所致卒中占所有卒中的20％。
在非瓣膜病性房颤患者中，缺血性卒中的年发生率约5％，是无房颤患者的2-7倍。瓣膜病性房颤卒中发生率是无房颤患者的17倍。
房颤相关脑卒中与非房颤相关的脑卒中相比：症状重，致残率高，致死率高，易复发；病死率2倍于非房颤相关的脑卒中；医疗费用1.5倍于非房颤相关脑卒中。
血栓栓塞事件风险高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝治疗。即使应用华法林抗凝治疗的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（INR），或INR保持在无效的低水平（<2.0）
卒中是AF的主要并发症
AF患者卒中总体发生风险增高5倍
AF患者每年卒中发生率约为3～4％
每6个卒中患者有1个房颤患者
房颤患者卒中风险评估与抗凝策略
出血风险增高者亦常伴栓塞事件风险增高
1、对具有一定出血风险而缺血性卒中风险较高的患者，应严密监测下进行抗凝治疗，纠正增加出血风险的可逆性因素，以减少出血并发症，这些患者接受抗凝治疗仍能净获益，因而不应将HAS-BLED评分增髙视为抗凝治疗的禁忌证。
2、对出血风险高而卒中风险较低的患者，应十分慎重选择抗栓治疗的方式和强度，并应考虑患者的意愿。
心房颤动患者卒中预防流程
图8：心房颤动患者的卒中预防
抗凝与抗血小板治疗的靶点
华法林抗凝治疗
华法林是房颤卒中预防及治疗的有效药物。华法林在瓣膜病性房颤中已经成为标准治疗。
非瓣膜病房颤患者卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示，华法林与安慰剂对照相比可使卒中的相对危险度降低64％，缺血性卒中相对危险度降低67％。每年所有卒中的绝对风险降低2.7％。
全因死亡率显著降低26％。大样本的队列研究显示：在出血高风险的人群中应用华法林，平衡缺血性卒中与颅内出血后的净效益更大。
华法林的药代动力学特点
华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100％。口服给药后90min达血药浓度峰值，半衰期36-42h。吸收后与血浆蛋白结合率达98％-99％。主要由肺、肝、脾和肾储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。
传统口服抗凝药物华法林的局限性影响其临床应用
新型口服抗凝药在凝血级联反应中的治疗靶点
新型口服抗凝药
由于华法林在药代动力学和使用方面的特点，在非瓣膜病房颤中的应用始终不甚理想。新型口服抗凝药的研发主要是为了克服华法林的缺点。
1.新型口服抗凝药的品种、药代动力学和药效学特点：
1) 目前新型口服抗凝药均作用在凝血瀑布中的单靶点，主要是活化的因子X（Xa）和因子Ⅱ（凝血酶原），分别为Xa抑制剂和直接凝血酶抑制剂。
2) 目前在非瓣膜病心房颤动中经过临床试验取得循证医学证据的药物有直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Xa抑制剂利伐沙班和阿派沙班、依度沙班。目前仅有达比加群酯、利派沙班和阿哌沙班获得我国食品药品监督管理局的批准，用于非瓣膜病房颤的血栓栓塞预防。
2.适用人群：
1) 所有新型口服抗凝药仅适用于具有危险因素的非瓣膜病心房颤动患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房颤患者都可使用新型口服抗凝药。由于其疗效、安全性和使用方便等特点可以优先于华法林使用。
2) 对CHADS2或CHA2DS2-VASc评为1分的患者，应根据出血风险的评估和患者的意愿决定是否应用新型口服抗凝药。
3) 新型口服抗凝药尚无用于瓣膜病房颤的证据。达比加群酯、利伐沙班，阿派沙班不能用于机械瓣置换术患者。
4) 新型口服抗凝药原则上不可用于严重肾功能不全的患者。每种药物所适用的肌酐清除率有所不同，其中利伐沙班，阿派沙班可用于肌酐清除率不低于15ml/min的患者，达比加群酯可用于不低于30ml/min的患者。
3.出血的处理：
1)发生出血后应立刻了解患者前次口服抗凝药的时间和种类。
2)由于新型口服抗凝药的半衰期都很短，所以停药时间越长，药物作用越弱。停药12h-24h后可基本恢复正常凝血功能。但若肾功能减低，这一时间会相应延长。
3)目前达比加群酯以有直接的拮抗剂（idarucizumab，是一种无活性的凝血酶类似物特异性结合达比加群酯的人源性抗体片段）。
4)如果是小出血，可以延迟或暂停一次药物，观察出血情况，确定以后是否继续服用。注意是否同时应用具有相互作用的药物。
5)发生非致命性大出血，应立即采用压迫止血或外科止血，补充血容量，必要时给予补充红细胞，血小板或新鲜血浆。对达比加群酯还可采用利尿和透析。
6)发生危及生命的大出血，除上述措施外，可考虑给予凝血酶原复合物浓缩剂，活化因子VIla等药物。
肾功能不全药物调整
NOAC药代动力学
新型口服抗凝药克服了华法林的局限性
维生素K拮抗剂(VKA)可能遇到的问题以及新型口服抗凝药物的潜在优势
抗血小板治疗
阿司匹林在房颤患者的脑卒中预防的疗效一直备受争议。早年的荟萃分析显示：与安慰剂相比抗血小板治疗减少了22%的脑卒中。但其后的研究未能证实阿司匹林在房颤脑卒中预防的疗效，并且出血的风险不比华法林及NOACs少，尤其是高龄患者。
故不主张用抗血小板制剂作为房颤脑卒中预防。
特殊人群的抗凝治疗
新型口服抗凝药克服了华法林的局限性
缺血及出血性卒中重启抗凝治疗流程图
缺血及出血性卒中重启抗凝治疗流程图
缺血及出血性卒中重启抗凝治疗流程图
I类推荐：
1）根据发生血栓栓塞风险选择抗栓治疗（B）。
2）CHADS2评分2或有卒中或TIA病史，在充分风险评估并与患者沟通后可选择：
①华法林（INR2.0-3.0）（A）；
②达比加群酯（B）；
③利伐沙班（B）；
④阿哌沙班（B）。
3）有抗凝治疗适应证，在使用华法林治疗时难以控制INR达到目标治疗范围（2.0-3.0）或不能常规监测1NR（每月至少一次）、或华法林严重副作用及其它禁忌时，可选用新型口服抗凝药（B）。
4）机械瓣术后，建议应用华法林抗凝，INR目标值根据瓣膜类型及部位来决定（B）。
5）使用直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂前应评估肾功能，此后每年至少一次重新评估（B）。
6）定期再评估卒中和出血的风险及药物的副作用，并据此调整原抗凝治疗方案（C）
II类推荐：
1）有抗凝治疗适应证，颅内出血风险较高的患者，可选用新型口服抗凝药（B）。
2）有抗凝治疗适应证，伴终末期肾病（肌酐清除率15ml/min）或透析治疗的患者，可用华法林抗凝（B）。
Ⅱb类推荐：有抗凝治疗适应证，但不适合长期规范抗凝治疗；或长期规范抗凝治疗的基础上仍发生脑卒中或栓塞事件，可行经皮左心耳封堵术预防血栓栓塞事件（C）。
III类推荐：
1）服用华法林后，INR控制较好，且无明显副作用，应推荐继续使用华法林而无必要更换为NOAC（C）。
2）对严重肾功能损害（肌酐清除率15 ml/min）者，不应使用新型口服抗凝药（C）。
本文作者：胡喜田 石家庄市第一医院
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