脓毒症 Ep552

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呼吸重症星期二 

PULMONOLOGY TUESDAY

EPISODE 552

新英格兰：90天死亡率，脓毒症低血压早期限制性输液≈开放性输液

JAMA子刊：感染性休克，氟氢可的松+氢化可的松降低死亡率-3.7%

美国呼吸与重症：西格列汀靶向降钙素原，可保护血管壁完整性

脓毒症

脓毒症是机体对感染的炎症反应失调从而引起生理、生物和生化异常的临床综合征。脓毒症的严重程度不一，轻则感染和菌血症，重则脓毒症和脓毒性休克，后续炎症可导致多器官功能障碍综合征（MODS）和死亡。全身炎症反应综合征（SIRS）不一定由感染引起，所以不属于这一类。

治疗的首要措施是开放气道、纠正低氧血症、液体复苏和抗生素。抗生素的选择很复杂，应考虑病史（近期是否接受过抗生素、既往感染等）、存在共病（糖尿病、器官衰竭等）、感染发生背景（社区获得性、医院获得性）、感染部位、侵入性装置植入、细菌培养结果和当地微生物流行和耐药情况。

相关内容：

脓毒症 — 药物治疗、器械治疗，详见《第152期 呼吸重症星期二》；

危重症液体管理，详见《第452期 呼吸重症星期二》和《第462期 呼吸重症星期二》；

液体管理

90天死亡率，脓毒症低血压早期限制性输液≈开放性输液

《CLOVER研究：脓毒症诱发低血压的早期限制性vs开放性液体管理》New England Journal of Medicine，2023年1月  (1)

这项在60个中心进行的开放标签、优效性研究，讨论了优先静脉补液策略和优先血管升压药策略在脓毒症患者的早期复苏中的疗效比较。共1563例患者，随机分入24h限制性补液策略（优先使用血管升压药和较低的静脉补液量）、或开放性补液策略（优先使用血管升压药前较高的静脉补液量）。所有患者在接受1～3L静脉补液初始治疗无效的、同时出现脓毒症引起的低血压后4小时内分组。

限制性补液组的静脉补液量少于开放性补液组（-2134ml），而限制性补液组的血管加压药使用时间更早、更普遍、持续时间更长。截至第90日，限制性补液组和开放补液组的院内死亡率分别为14.0%和14.9%，无统计学差异。两组报告的严重不良事件数量相似。

脓毒症患者扩容后，二尖瓣环舒张早期波的峰值速度E’增加，左室舒张改善

《组织多普勒成像评估对液体有反应的危重脓毒症患者左心室松弛的改善》Intensive Care Medicine，2012年 (2)

危重脓毒症患者的左心室舒张功能常受损。二尖瓣环舒张早期波的峰值速度（E′）是评价左室舒张功能的主要工具。如果扩容后是每搏输出量（stroke volume，SV）增加，则左室舒张增加，E′也可能随之增加。这项前瞻性研究共纳入83例机械通气的脓毒症合并循环衰竭患者，讨论了组织多普勒是否能评估扩容后左室舒张功能改善。

所有患者接受生理盐水500ml ivgtt x20min，根据输出量分为两组：输出量≥15%为有反应组（71%），<15%为无反应组（29%）。有反应组和无反应组左室舒张功能不全发生率分别为56%和58%。对于左室舒张功能不全的患者， 有反应组的E′显著升高（29% vs 5%），而E/E′在无反应组更高（35% vs 2%）。因此，E′最大流速随着扩容的增加而增加，提示感染性休克患者在纠正低血容量的同时，左室舒张功能得到改善。

糖皮质激素

感染性休克，氟氢可的松+氢化可的松降低死亡率-3.7%

《回顾性队列研究：氟氢可的松+氢化可的松vs单独使用氢化可的松对感染性休克患者的疗效比较》JAMA Intern Medicine，2023年5月 (3)

历时5年的回顾性队列研究，比较了在感染性休克患者中将氟氢可的松+氢化可的松vs单独使用氢化可的松的有效性。分析共包括88275名患者，其中2280人接受氢化可的松+氟氢可的松治疗（中位64岁）和 85995人单独接受氢化可的松治疗（中位67岁）。

联合治疗组和单药治疗组的住院死亡/临终关怀的感染性休克的患者比例分别为47.2%和50.8%（组间差异3.7%；P<0.001）。

CBG<200则ICU死亡风险x3.2倍

《糖皮质激素结合球蛋白缺乏独立预测感染性休克的死亡率》Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2022年6月 (4)

糖皮质激素结合球蛋白（CBG）可将皮质醇转运至炎症部位，并在感染性休克时耗竭。这项针对感染性休克患者的前瞻性观察性研究，讨论了血清糖皮质激素结合球蛋白<200nmol/L（参考范围269-641 nmol/L）是否独立预测脓毒性休克死亡率。

共135例患者，第1-2天根据糖皮质激素结合球蛋白<200nmol/L或≥200nmol/L，将患者分组。<200nmol/L组的ICU病死率高于≥200 nmol/L组（32.4% vs 13.9%，风险比2.97）；28天病死率的风险比2.25；90天病死率风险比2.21。多因素分析显示4个因素与ICU病死率独立相关：糖皮质激素结合球蛋白<200nmol/L（风险比3.23）、急性生理学与慢性健康状况评II>25（风险比 3.58）、序贯器官衰竭评估SOFA肝脏评分（风险比 1.98）和肾脏替代治疗（风险比6.59）。血浆皮质醇浓度和氢化可的松使用与ICU死亡率无关。

降钙素原

降钙素原指导停用抗生素可降低28天死亡风险-49%

《多中心随机研究：降钙素原用于减少脓毒症中长期感染相关不良事件》》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2021年1月  (5)

早期降钙素原指导下停用抗菌素可减少下呼吸道感染患者的抗生素用量，但长期脓毒症后遗症的结果尚不清楚。这个多中心试验探讨了降钙素原指导是否可以降低脓毒症中长期感染相关不良事件的发生率。研究共招募了266例脓毒症患者，随机接受降钙素原指导下的停用抗菌药（≥第5天的降钙素原水平降低80%或≤0.5μg/L则停用）、或标准护理。

降钙素原指导组和标准护理组的感染相关不良事件发生率分别为7.2%和15.3% （风险比0.45）；28天死亡率分别15.2%和28.2%（风险比0.51）；抗生素治疗的中位时间分别为5天和10天。因此，脓毒症患者中，降钙素原指导可有效减少感染相关不良事件、28天死亡率和住院费用。

西格列汀靶向降钙素原，可保护血管壁完整性

《临床&基础研究：DPP4抑制剂靶向降钙素原可保护血管屏障完整性》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2022 9月  (6)

毛细血管渗漏常发生在脓毒症期间和大手术后，并与微血管功能障碍和不良结局相关；而降钙素原是一种炎症生物标志物。研究讨论了降钙素原如何诱导内皮细胞高通透性以及靶向降钙素原如何保护血管屏障的完整性。

一项前瞻性观察性临床研究评估了50例心脏手术患者的降钙素原水平。术后降钙素原水平升高表明患者的液体需求增加了2倍，血管升压药物需求增加了1.8倍，微循环受损（灌注血管减少到63.5%）。

进一步的小鼠研究讨论了降钙素原信号通路对内皮屏障和黏附连接完整性的影响。降钙素原通过破坏VE-cadherin的稳定诱导内皮细胞和肺毛细血管通透性（1.4倍和2.3倍）。降钙素原的作用依赖于DPP4的激活，在脓毒症诱导的高降钙素血症时，靶向降钙素原受体或DPP4分别降低了毛细血管渗漏率（54% vs 60.4%）。心脏手术前应用西格列汀可增加微循环（74.1% vs 68.6%），术后液体需求量减少2.3倍，血管活性药物需求量减少1.8倍。

参考文献

1. National Heart L, Blood Institute P, Early Treatment of Acute Lung Injury Clinical Trials N, Shapiro NI, Douglas IS, Brower RG, et al. Early Restrictive or Liberal Fluid Management for Sepsis-Induced Hypotension. N Engl J Med. 2023.

2. Mahjoub Y, Benoit-Fallet H, Airapetian N, Lorne E, Levrard M, Seydi AA, et al. Improvement of left ventricular relaxation as assessed by tissue Doppler imaging in fluid-responsive critically ill septic patients. Intensive Care Med. 2012;38(9):1461-70.

3. Bosch NA, Teja B, Law AC, Pang B, Jafarzadeh SR, Walkey AJ. Comparative Effectiveness of Fludrocortisone and Hydrocortisone vs Hydrocortisone Alone Among Patients With Septic Shock. JAMA Intern Med. 2023;183(5):451-9.

4. Meyer EJ, Nenke MA, Davies ML, Chapman M, Rankin W, Rushworth RL, et al. Corticosteroid-Binding Globulin Deficiency Independently Predicts Mortality in Septic Shock. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(6):1636-46.

5. Kyriazopoulou E, Liaskou-Antoniou L, Adamis G, Panagaki A, Melachroinopoulos N, Drakou E, et al. Procalcitonin to Reduce Long-Term Infection-associated Adverse Events in Sepsis. A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203(2):202-10.

6. Brabenec L, Muller M, Hellenthal KEM, Karsten OS, Pryvalov H, Otto M, et al. Targeting Procalcitonin Protects Vascular Barrier Integrity. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206(4):488-500.