壶腹部肿瘤的内镜下管理
由于胃镜和内镜下检测技术更好的准确性，壶腹部肿瘤越来越多地被诊断出来。内镜在这类病变的管理中发挥了重要作用，特别是在治疗背景下。然而，诊断和治疗策略还需要明确界定。
近日，欧洲胃肠内镜学会（ESGE）发布了壶腹部肿瘤内镜下管理的指南，内容涉及壶腹部肿瘤的诊断、评估、内镜下乳头切除术的技术方法和并发症的管理等。
01
壶腹部肿瘤的诊断
1.1 流行病学、组织学和分期分类
ESGE建议使用最新的TNM分类对壶腹部肿瘤进行分期。
（弱推荐，低质量证据）
壶腹部肿瘤是一种罕见的疾病，发病率低于每年10万分之一，仅占消化道癌症的0.6%-0.8%，男女性别比为1.5。虽然在过去20年里年轻人（<45岁）的发病率有所上升，但老年人的发病趋势仍较为稳定。
大多数良性或恶性壶腹部肿瘤是散发的，并累及主乳头。然而，诊断时年龄较小的病例必须怀疑有遗传倾向。
前体病变可起源于肠型黏膜和胰管型壶腹黏膜，它们构成了两个主要的组织学亚群。肠型通过众所周知的腺瘤-癌顺序进化。胰胆管型由前体胰管上皮内瘤变演变而来。
病变的分期必须基于最新的TNM分类。与先前的分类法相比，新的分类法在原发肿瘤和区域淋巴结受累的范围等方面有所改进（表1）。对于所有分期的组合，1年和5年的疾病特异性生存率分别为71.7%-89%和38.8%-47.2%。这个结果明显好于位于十二指肠、远端胆管和胰头的癌。高达三分之一的病例在1期时发现肿瘤，这是预测生存率最相关的独立因素之一。
1.2 诊断方法、内镜评估和预后价值
ESGE建议在前视食管-胃-十二指肠镜检查中乳头不可见时使用透明帽辅助法。
（弱推荐，中等质量证据）
ESGE推荐当怀疑壶腹部肿瘤时使用侧视十二指肠镜
（强烈推荐，中等质量证据）
大多数主乳头非侵袭性壶腹肿瘤是没有症状的，并且多因其他适应症进行上消化道内镜检查时被发现。也可以表现为黄疸（16.6%）、疼痛（14.4%）、胰腺炎（4.1%）和胆管炎（1%），高达38%的病例与胆总管结石有关。
当使用前视胃镜时，由于涉及切线角，乳头的探查通常是不完整的。与标准胃镜相比，透明帽辅助食管-胃-十二指肠镜（CA-EGD）被证实可以更好地显示整个主乳头。因此，当食管-胃-十二指肠镜（EGD）不能看到主乳头时，建议使用透明帽辅助EGD，而侧视十二指肠镜可对乳头进行最佳观察，并能评估内镜下切除的可行性。
ESGE建议使用高分辨率的虚拟染色内镜对壶腹部肿瘤进行内镜下诊断和分期。
（弱推荐，低质量证据）
基于染料的和电子染色内镜已被用于鉴别良性和肿瘤性病变，以及肿瘤性病变的类型。对于壶腹部肿瘤，放大窄带成像（NBI）显示绒毛排列不规则和微血管结构异常的诊断准确率分别为73%和90%。同时出现上述NBI特征诊断腺癌的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为69%、100%、100%、85%和89%。靛胭脂染色内镜和NBI在内镜下乳头切除术前有助于强化肿瘤边界。
1.3 壶腹部肿瘤的组织学诊断与分期
ESGE不推荐在腺瘤未被证实的情况下进行诊断性/治疗性乳头切除术。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE推荐，在开始任何治疗前，要对低级别异型增生（LGD）腺瘤进行内镜下活检以获得组织学确认。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE推荐使用超声内镜（EUS）、侧视镜进行随访，并对最初组织病理学阴性的病例且无临床或生化征象的肿大乳头进一步重复活检取样。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE建议，当最初组织病理学阴性而怀疑有梗阻性壶腹部肿瘤时，进一步的检查首先包括超声内镜引导下细针穿刺抽吸/活检（EUS-FNA/B），然后是局限性括约肌切开术和重复活检。
（强烈推荐，低质量证据）
内镜下活检和常规苏木精和伊红染色切片组织学检查是诊断壶腹部肿瘤的必须项目。然而，研究报道术前活检的诊断准确率约38.3%-85%，尚不足以确定合适的治疗方法。组织学低估率可达30%。导致潜在不充分和有风险治疗的诊断高估率已被前瞻性评估为15%。乳头切除术后组织学分析发现正常肠黏膜或炎性组织的比例分别为8%和13.8%。
确诊方法的选择取决于临床（疼痛、黄疸）、生物学（胆汁淤积、胰腺炎）或内镜下可疑特征。包括密切随访、进一步取样、括约肌切开术和进一步活检、EUS引导下获取组织或乳头切除术获取完整病理标本。
当EUS怀疑有浸润性腺癌时，EUS-FNA可能是另一种选择。该方法安全、准确，灵敏度为82.4%，特异性为100%，准确度为88.8%。如果考虑的话，应该在括约肌切开术前进行。
最后，如果良性肿瘤性病变的诊断经组织学证实，而可疑的恶性肿瘤不能通过活检和/或EUS-FNA确诊，如果切除是可行和安全的话，内镜下乳头切除术是一个合适的诊断-治疗步骤。
壶腹部肿瘤的诊断和治疗流程详见下图。
ESGE建议，目前，免疫组化（IHC）、K-ras和p53检测、聚合酶链反应（PCR）和微卫星不稳定性检测不应常规用于壶腹部肿瘤的活检，以获知预后和/或潜在的治疗反应。
（弱推荐，低质量证据）
ESGE推荐超声内镜（EUS）和腹部磁共振胰胆管造影（MRCP）用于壶腹部肿瘤的分期。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE建议，管内超声（IDUS）可选择性用于壶腹部肿瘤患者；然而，常规使用必须与培训、费用和胰腺炎风险相平衡。
（弱推荐，低质量证据）
02
壶腹部肿瘤的治疗
2.1内镜和外科手术方法
ESGE推荐对无胆胰管内浸润的壶腹部腺瘤患者行内镜下乳头切除术，因为其疗效良好（技术和临床成功率、并发症率和复发率）。
（强烈推荐，中等质量证据）
ESGE推荐对直径达20-30mm的壶腹部腺瘤进行整块切除，以达到R0切除，从而优化完全切除率，提供最佳的病理组织，并降低内镜下乳头切除术后的复发率。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE建议，当内镜下切除术因技术原因（如憩室，大小＞4cm）和胆胰管内受累（＞20mm）不可行时，应考虑外科手术治疗壶腹部腺瘤。此后的监测仍然是必须的。
（弱推荐，低质量证据）
据报道，内镜下乳头切除术总的不良事件发生率为24.9%。术后最常见的不良反应是术后胰腺炎（11.9%），其次是出血（10.6%）。穿孔和胆管炎分别占3.1%和2.7%。远期不良反应乳头狭窄的发生率为2.4%。死亡率为0.3%。内镜下完全切除率为94.2%，治愈性切除率为87.1%。整块切除率为82.4%，这是影响治愈性切除的唯一因素。
目前还没有设计良好的前瞻性研究比较内镜下乳头切除术和外科手术（经十二指肠壶腹切除术或胰十二指肠切除术）治疗壶腹部肿瘤。随着内镜下乳头切除术操作越来越多，外科手术似乎使用较少。以下情况倾向于首选外科手术：胆胰管内受累；由于技术原因（如憩室，大小＞4cm）无法进行内镜下切除；内镜下切除不完全伴切缘阳性；以及内镜下不能治疗的局部复发者。
ESGE推荐内镜下切除术治疗累及乳头的侧向发育型肿瘤（LST-p），但应考虑到术中和延迟出血的更高风险。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE推荐对T1期及以上的壶腹恶性病变行胰十二指肠切除术（包括淋巴结切除术）。如果内镜下乳头切除术或经十二指肠壶腹切除术后病理结果显示为壶腹T1腺癌，本推荐同样适用。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE推荐，对于壶腹部原位癌，当最终的病理结果显示无残留病变时，经十二指肠壶腹切除术或内镜下乳头切除术可被认为是足够的。
（强烈推荐，低质量证据）
壶腹癌的标准术式是胰十二指肠切除术，术后并发症率为34%-59%，死亡率为1%-2%，术后5年生存率为40%-60%。最重要的生存预后因素是T和N分期状态。胰十二指肠切除术加淋巴结切除术仍是T1腺癌的首选。
2.2 壶腹部肿瘤的术前和姑息性胆道引流
ESGE推荐壶腹部肿瘤和胆道梗阻患者的姑息性治疗可首选ERCP置入自膨式金属支架（SEMS）。
（强烈推荐，高质量证据）
ESGE不推荐对符合手术条件的壶腹癌患者术前常规进行胆道引流；术前胆道引流适用于胆管炎、严重症状性黄疸（如剧烈瘙痒）或延迟手术的患者，或对黄疸患者进行新辅助化疗前。
（强烈推荐，中等质量证据）
对于需要术前胆道引流的病例，ESGE推荐内镜下胆道引流并经内镜置入SEMS。
（强烈推荐，中等质量证据）
2017年版ESGE指南不推荐恶性肝外胆管梗阻患者术前常规进行胆道引流。最新研究同样证实，胰十二指肠切除术前避免引流可能是治疗可切除胰头癌患者黄疸的最佳方法。
如果术前确实需要引流，同一ESGE指南推荐内镜下而不是经皮肝穿刺路径，因为长期随访显示内镜组患者存活时间更长，腹膜/肝脏复发率更低。指南推荐SEMS优于塑料支架。SEMS与内镜下再干预和围手术期胆管炎的发生率较低相关，尽管SEMS可能导致术前胆道引流性胰腺炎的风险较高。
2.3管内扩散的治疗
ESGE建议在有经验的中心使用辅助性技术（经切开刀热消融或射频消融[RFA]）和临时性胆道支架置入术，治疗胆胰管内扩散≤20mm的壶腹部腺瘤。
（弱推荐，低质量证据）
03
内镜下乳头切除术的技术考虑
ESGE推荐直接圈套切除而不进行黏膜下注射，用于内镜下乳头切除术。
（强烈推荐，中等质量证据）
是否需要进行黏膜下注射尚存争议，目前少有高质量证据支持。总的来说，黏膜下注射似乎没有带来更多好处。
ESGE建议在内镜下乳头切除术前避免任何胆道、胰腺或双侧括约肌切开。
（弱推荐，很低证据质量）
ESGE推荐在切除侧向发育型十二指肠壶腹部肿瘤前进行黏膜下注射，以确保安全有效的内镜下黏膜切除术（EMR），与十二指肠上皮性非壶腹部病变的切除技术一致。
（强烈推荐，中等质量证据）
当腺瘤的乳头向外延伸到邻近的十二指肠壁时，推荐在该区域进行黏膜下注射，与胃肠道EMR的推荐一致。黏膜下注射将黏膜与固有肌层分离，为内镜下切除创造一个安全的平台。
ESGE建议内镜下乳头切除术使用endocut电流，以减少术中和术后早期出血。
（弱推荐，低质量证据）
对于胆管引流延迟、术中出血或术后早期出血风险高，以及不管是否经辅助性技术治疗的肿瘤管内扩散的病例，ESGE建议内镜下乳头切除术后进行胆管括约肌切开和/或支架置入术。
（弱推荐，很低证据质量）
04
内镜下乳头切除术后不良事件的预防和管理
ESGE推荐预防性内镜下止血的决定和技术类型应该个体化。
（强烈推荐，很低证据质量）
ESGE建议所有无非甾体类抗炎药禁忌的患者在内镜下乳头切除术前立即常规给予100mg双氯芬酸钠或吲哚美辛纳肛。
（弱推荐，低质量证据）
ESGE推荐预防性胰管支架置入以降低内镜下乳头切除术后胰腺炎的风险。
（强烈推荐，中等质量证据）
ESGE建议，当内镜下乳头切除术后不能进行预防性胰管支架置入时，可以考虑其他替代方法，如使用乳酸林格氏液进行高容量水化，以降低ERCP术后胰腺炎的风险。
（弱推荐，低质量证据）
只有预防性胰管支架置入术作为预防内镜下乳头切除术后胰腺炎的一种技术被研究过。支架发挥作用的基础是防止胰管口暂时性水肿和烧灼导致的闭塞，并允许持续的胰管引流。
内镜下乳头切除术除了圈套切除主乳头外，还包括ERCP。预防措施对ERCP术后胰腺炎的直接作用尚未通过外推法评估到内镜下乳头切除术病例。相关预防措施参见2020年更新版ERCP相关不良事件ESGE指南。
ESGE推荐内镜下止血的标准技术，如肾上腺素注射、电凝、内镜下放置金属夹、非接触式止血技术和氩等离子凝固术（APC），用于治疗乳头切除术后出血。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE推荐内镜治疗无效的大出血病例可以考虑血管造影栓塞术。
（强烈推荐，很低证据质量）
05
内镜下乳头切除术后随访
ESGE推荐在内镜下乳头切除术或外科壶腹切除术后的前3个月、6个月和12个月内，根据十二指肠镜对疤痕和任何异常区域的活检情况，对患者进行长期监测，此后每年一次至少监测5年。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE推荐，对于内镜下乳头切除术后复发的病例，在任何治疗前，使用内镜检查和活检以及EUS和MRCP检查仔细评估局部肿瘤范围。
（强烈推荐，低质量证据）
ESGE建议内镜下治疗包括消融技术（APC）和EMR可以有效地治疗良性残留或复发病变。
（弱推荐，低质量证据）
参考文献：Geoffroy Vanbiervliet, et al. Endoscopic management of ampullary tumors: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2021 Mar 16. doi: 10.1055/a-1397-3198.
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