ACS抗血小板方案的探索---纵观过去到现在，缩短双联抗血小板治疗时程势在必行（二）

共享病例·深度学习

天津医科大学总医院吴成程教授&杨清教授

抗血小板治疗在急性冠脉综合征（ACS）中扮演着至关重要的角色。目前的循证资料表明，阿司匹林联合新型P2Y12受体抑制剂在ACS患者的初始治疗中仍为不可撼动的地位。随着我们对ACS患者抗血小板方案的深入研究，探索缩短双联抗血小板（DAPT）时程成为又一热点话题。如果2018年ESC大会公布的GLOBAL LEADER研究为缩短双抗时程带来新的希望，那么2019年至今公布的多项RCT研究为缩短双抗时程提供了更加丰富的证据。这篇文章和大家分享2019年至今的一些关于缩短双抗时程的RCT研究。

SMART-CHOICE研究

在2019年ACC大会上，韩国Sungkyunkwan大学医学院的Joo Yong Hahn教授公布了在PCI患者中P2Y12受体抑制剂单药治疗与DAPT疗效对比的结果，即SMART-CHOICE研究。

SMART-CHOICE是一项开放标签的前瞻性、多中心、随机的非劣效性试验。研究共纳入2993例行PCI的稳定型冠心病及ACS患者。排除标准为活动性出血、12个月内置入DES或对研究药物有禁忌的患者。所有患者在PCI术后接受3个月DAPT（阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷/替格瑞洛），再随机分为P2Y12抑制剂单药组（n=1495）和DAPT组（n=1498），随访12个月。研究中使用的支架包括Xience系列支架、Promus系列和Synergy支架、Orsiro支架。

主要终点为主要不良心脑血管事件，即MACCE事件（包括手术12个月内发生的全因死亡、心肌梗死和卒中的复合终点）的发生风险。次要终点为包括主要终点的各个组成部分、心源性死亡、支架血栓形成、明确/可能的支架内血栓形成、BARC 2-5型出血等。净不良临床事件为全因死亡、心肌梗死、卒中及出血的复合终点。

研究结果显示，76.9%的单药治疗患者（n=1149例）使用氯吡格雷，DAPT组则有77.6%的患者（n=1163例）使用氯吡格雷。在12个月时，单药治疗组有42例患者发生主要终点事件，DAPT组有36例患者发生主要终点事件（2.9% vs. 2.5%，P=0.007）。单药治疗组的出血事件发生率低于DAPT治疗组（2.0% vs. 3.4%，P=0.02）；两组患者的净不良临床事件无显著差异（4.5% vs. 5.6%，P=0.20）。

SMART-CHOICE研究得出结论，3个月DAPT后P2Y12抑制剂单一治疗在降低MACCE事件上不劣于12个月DAPT治疗，而且减少出血风险。短期DAPT之后给予P2Y12受体抑制剂单药治疗是一种新型抗血小板治疗策略，可以平衡PCI患者的缺血和出血风险。

SMART-CHOICE研究存在一定的局限性。研究为开放标签试验，而非安慰剂对照试验，同时，研究中大多数患者应用的P2Y12抑制剂为氯吡格雷。P2Y12受体抑制剂单药治疗的疗效如何，仍需进一步研究证实。

STOPDAPT-2研究

除SMART-CHOICE研究以外，2019年ACC大会公布的STOPDAPT-2研究也是一项探索PCI术后缩短DAPT治疗的研究。来自日本京都大学医学院Hirotoshi Watanabe教授报告了STOPDAPT-2研究的最新结果。

STOPDAPT-2研究是一项前瞻性、多中心、开放式标签、随机对照的非劣效研究，是全球首个比较支架植入后1个月vs. 12个月DAPT结果的RCT试验。研究共纳入3,009例患者，其中60%以上患者为稳定性冠心病且Syntax评分较低；90%以上患者属于缺血及出血均中低危的范围；98%以上患者术中应用IVUS/OCT。研究的入组标准为：使用CoCr-EES（XienceTM系列）的PCI患者、有PCI指征且住院期间无严重并发症、无阶段性PCI计划和可服用阿司匹林和P2Y12受体抑制剂的患者。主要排除标准为需口服抗凝药物或有颅内出血史。此研究评估PCI术后DAPT治疗1个月+氯吡格雷单药与标准12个月阿司匹林+氯吡格雷的抗血小板的疗效。研究仅使用Xience系列支架。

研究主要终点为心血管死亡，心肌梗死，明确的支架内血栓形成，卒中或TIMI大/小出血的复合事件；主要次级终点为心血管死亡、心肌梗死、明确的支架内血栓形成和卒中的缺血复合终点，及TIMI大/小出血终点。

研究结果显示，在主要终点事件方面，1个月DAPT组为2.4%，12月DAPT组为3.7%（HR=0.64，95%CI：0.42~0.98，P非劣效性<0.001，P优效性=0.04），在主要次级缺血性终点事件方面，1个月DAPT组为2.0%，12个月DAPT组为2.5%（HR=0.79，95%CI：0.49~1.29，P非劣效性=0.005，P优效性=0.34）。次级出血事件方面，1个月DAPT组为0.4%，12个月DAPT组为1.5%（HR=0.26，95%CI：0.11~0.64，P优效性=0.004）。

STOPDAPT-2研究得出结论，对于植入Xience系列支架的患者，与12个月阿司匹林和氯吡格雷治疗相比，给予一个月DAPT后氯吡格雷单药治疗，可达到临床缺血和出血事件的净获益，且这种获益是由于出血事件的减少而未增加缺血事件。

STOPDAPT-2研究是DAPT治疗后单药抗血小板治疗的又一探索，研究将DAPT时程缩短至1个月。结果表明，1个月DAPT+氯吡格雷单药治疗可降低出血事件，且未增加缺血事件。与此同时，STOPDAPT-2研究的亚组分析提示：对于≥75岁的老年患者，1个月DAPT获益更大；1,148例ACS患者1个月DAPT结局更优；血栓评分中高危患者，1个月DAPT与12个月无统计学差异。STOPDAPT-2研究的HBR亚组分析采用了最新HBR定义，结果显示无论是1个月还是12个月DAPT组，均无确定的支架内血栓发生，而且1个月DAPT组显著降低了出血风险，同时也提示选择合适的支架对于HBR人群的获益。STOPDAPT-2研究仅纳入XIENCE系列支架。XIENCE由于其独有的氟化共聚物，具有高抗栓性，促进快速内皮化，是获得1个月DAPT低缺血风险结果的关键。此外，STOPDAPT-2研究中98%以上患者术中应用IVUS/OCT。因此，对于老龄或者有出血风险倾向的患者，选择循证依据充足的支架+PCI术中腔内影像学指导，更能在短期DAPT中获益。

针对高缺血风险方面，需要我们注意的是，SMART-CHOICE与STOPDAPT-2两项研究中大多数患者处于低危或中危缺血性风险，因此其研究结论尚不能适用于高危缺血患者。

TWILIGHT、TWILIGHT-DM、TWILIGHT-COMPLEX、TWILIGHT-CHINA研究

2019年TCT大会公布的TWILIGHT研究为高缺血患者缩短DAPT时程提供了有力的临床证据。Roxana Mehran教授在研究结果报告中明确指出：对于PCI术后“高缺血风险”患者，阿司匹林联合替格瑞洛治疗3个月后，继以替格瑞洛单药治疗显著降低临床相关出血事件风险，且同时不影响缺血获益。

TWILIGHT研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照的临床试验，旨在评估PCI术后短期DAPT后替格瑞洛单抗的安全性和临床获益。该研究共纳入9,006例18岁以上、行药物洗脱支架（DES）PCI治疗，且至少合并一项临床高危因素和一项介入高危因素的患者，患者PCI术后至少接受了3个月的替格瑞洛联合阿司匹林治疗，然后进行随机分组。最终7,119例患者完成随机分组，随机分为替格瑞洛单药治疗组和DAPT组，继续用药12个月。研究中64.8%的患者为ACS。

该研究入选的受试者必须至少满足以下临床标准中的1项：成人患者≥65岁，女性，肌钙蛋白检测阳性的ACS，已确诊的血管疾病[包括既往心肌梗死、周围动脉病（PAD）病史或冠心病/PAD血管重建史]，需药物治疗的糖尿病（口服降糖药或皮下注射胰岛素），慢性肾脏病（肾小球滤过率估计值＜60 ml/min/1.73m2或肌酐清除率＜60 mL/min）；还要同时满足以下介入标准中的1项：多支冠状动脉病变，靶病变需总支架长度＞30 mm，血栓性靶病变，分叉病变（Medina X,1,1分型）至少需要2个支架，左主干（≥50%）或LAD近端（≥70%）病变，钙化的靶病变需斑块旋磨术等。排除标准包括STEMI，心源性休克，替格瑞洛或阿司匹林禁忌症、拟行外科冠脉血运重建和需长期口服抗凝药等。研究中对支架的使用没有特殊限定，包括超薄生物可降解聚合物涂层依维莫司洗脱支架（Synergy）和其他永久聚合物涂层DES支架。

研究的主要终点是临床相关出血事件终点，即随访第3个月至第15个月发生的BARC 2型、3型或5型临床相关出血事件；次要缺血终点为全因死亡、非致命性心肌梗死或卒中的复合事件。主要终点为优效检验，主要次要终点为非劣效检验。

研究结果显示，替格瑞洛单药组较DAPT组显著降低临床相关出血事件发生率（4.0% vs.7.1%，P＜0.001），替格瑞洛单药治疗可将高危PCI患者PCI后出血风险降低约44%（HR：0.56，95%CI：0.45-0.68）。在缺血终点方面，替格瑞洛单药组的全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中复合事件终点与DAPT组无统计学差异，两组心血管事件的发生率均为3.9%（P非劣效性＜0.001）。

TWILIGHT研究证实，对于接受PCI治疗并完成3个月替格瑞洛联合阿司匹林治疗的高缺血风险患者，替格瑞洛单药抗血小板较DAPT能够显著减少临床相关出血事件的发生率；同时，替格瑞洛单药抗血小板方案不增加全因死亡、心肌梗死或卒中等缺血性事件的风险。

2020年ACC大会公布了TWILIGHT研究复杂病变亚组分析，纳入其中2342例复杂病变PCI术后患者。研究结果显示，对于复杂病变PCI术后患者，相比DAPT组，替格瑞洛单药治疗组BARC 2型、3型或5型出血事件显著减少46%，BARC 3型或5型出血事件也明显减少。次要终点方面，复杂病变PCI 术后患者接受替格瑞洛单药治疗时，死亡、心梗或卒中风险与DAPT组无明显差异。此结果与2019年AHA大会上公布的TWILIGHT研究ACS亚组分析结论一致。2020年ACC大会同时公布了TWILIGHT 研究糖尿病亚组分析结果：与DAPT组相比，替格瑞洛单药治疗组主要终点发生率显著降低（4.5% vs. 6.7%），在缺血事件方面，替格瑞洛单药治疗组全因死亡、非致死性心梗或卒中事件的发生率低于DAPT组（4.6% vs. 5.9%），但差异并无统计学意义。

2020年EuroPCR大会上公布的TWILIGHT-CHINA（中国接受PCI术后的患者）亚组研究显示12个月随访期间替格瑞洛单药治疗组的主要终点（即BARC定义的2、3或5型临床相关出血事件）发生率显著低于替格瑞洛与阿司匹林联合治疗组（3.5% vs. 6.2%，HR 0.56，95%CI 0.31-0.99，P<0.05），替格瑞洛单药抗血小板12个月使临床相关出血事件风险降低了约44%。次要终点方面，替格瑞洛单药治疗组的全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中复合事件终点（包括单一事件终点等）与替格瑞洛与阿司匹林联合治疗组无统计学差异（2.4% vs. 3.4%，HR 0.70，95% CI 0.33-1.46，P =0.34）。

与此同时，TWILIGHT-SYNERGY亚组研究结果提示，无论哪种类型DES支架，替格瑞洛单药均可降低PCI后出血风险，结果与TWILIGHT研究一致。

从TWILIGHT主研究，到TWILIGHT-ACS、TWILIGHT-COMPLEX、TWILIGHT-DM、TWILIGHT-SYNERGY，再到TWILIGHT-CHINA研究，替格瑞洛抗血小板治疗的获益得到了不断积累的证据支持，充分体现了高缺血风险患者PCI术后短期DAPT后替格瑞洛单抗的安全性和临床获益。但是，TWILIGHT研究中并未纳入STEMI患者，对于这一特殊群体，能否在PCI术后3月后开始将标准DAPT切换为以替格瑞洛为单药的抗血小板治疗尚无确切证据。

TICO研究

2020年ACC大会上由韩国学者Yangsoo Jang发布的TICO研究，为缩短DAPT时程再添新证据。TICO研究是一项多中心、开放标签、优效性的随机、非安慰剂对照临床试验。研究共纳入3056例接受PCI治疗的ACS患者，随机分入单药治疗组（阿司匹林联合替格瑞洛治疗3个月后接受替格瑞洛单药治疗，1527例），与标准DAPT组（阿司匹林联合替格瑞洛治疗12个月，1529例），随访1年。研究的入组人群中包括STEMI患者，排除了出血风险增高的患者（包括既往1年内卒中、6个月内曾行脑部手术或有脑外伤等）。PCI术中使用的支架均为Orsiro新一代超薄生物可降解涂层药物洗脱支架。

主要终点为1年净不良临床事件（NACE），即主要心脑血管不良事件（MACCE，包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中或靶血管血运重建）、TIMI 大出血组成的复合终点。

研究结果显示，与DAPT组相比，单药治疗组的主要终点事件发生率显著降低（3.9% vs. 5.9%，HR=0.66，P=0.014）。然而单药治疗组的临床获益主要来自“减少TIMI大出血”（1.7% vs. 3.0%，HR=0.56，P=0.019），两组的MACCE发生率无明显差异（2.3% vs. 3.4%，HR=0.69，P=0.088）。

TICO研究的结果无疑是替格瑞洛单药治疗方案新增的强有力证据。由于该研究排除了高出血风险的患者，PCI术后植入的是Orsiro新一代超薄生物可降解涂层药物洗脱支架，血栓风险相对较低，不一定适用于使用永久聚合物涂层药物洗脱支架的患者，因此预言ACS患者的抗血小板治疗进入P2Y12受体抑制剂的单药治疗时代为时尚早。

通过对上述四项RCT研究的分析，不难发现新型P2Y12受体抑制剂与部分第二代DES支架的应用在缩短ACS患者DAPT时程中起到重要作用。然而2017年TCT大会公布的REDUCE研究将单药抗血小板方案调整为阿司匹林单药治疗。REDUCE研究是首个针对ACS患者开展的比较3个月与12个月DAPT临床获益的RCT研究，该研究的主要发现是ACS患者植入COMBO支架后，进行3个月的DAPT临床获益不劣于12个月DAPT。虽然3个月DAPT后改为阿司匹林单药治疗，但COMBO支架的应用，加速内皮修复，对于ACS患者可能具有极佳的临床优势。

综上，应用不同的支架，对应的DAPT方案也不同，优秀的支架选择可能是DAPT方案的先决条件。即将在2020年TCT大会上公布的Xience28/90研究采用的单药抗血小板方案为阿司匹林，此与替格瑞洛相比虽然弱化了单药方案的抗血小板强度，但研究中氟化共聚物涂层Xience系列支架的选择可能会为我们带来不一样的临床效果，敬请期待Xience28/90研究。

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