近年来发表的大型临床试验如ASCOT和LIFE研究，以及瑞典学者Lindholm等2005年发表的荟萃分析[1]，对β受体阻滞剂在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。2006年6月英国国家健康和临床优化研究所(NICE)和英国高血压学会(BHS)共同发布了《成人高血压治疗指南》的更新版(以下简称英国指南)，第一次提出了'β受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物'[2]，将β受体阻滞剂从治疗高血压的第一线药物降到了第四线药物，因此在学术界引起了强烈的反响。由于β受体阻滞剂是目前高血压临床治疗中应用非常广泛的药物，而且在冠心病、心力衰竭的治疗中占有相当重要的地位，国内众多专家也对英国指南有关β受体阻滞剂的修订给予了高度关注，并通过广泛讨论达成了共识。
一、从高血压的发病机制看β受体阻滞剂应用的合理性
交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高的重要机制之一[3-5]。表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。交感神经系统的激活①首先通过增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活肾素-血管紧张素系统(RAS);此外，抗利钠激素分泌增加导致水钠潴留;②使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力;③除对心脏的正性变时、变力作用引起血流动力学发生改变外，还引起心肌细胞及血管平滑肌细胞的增生、肥大，导致心肌及血管的重塑，由此在血压的调节和维持中发挥作用[3]。
β受体阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心肌重塑、减少心律失常、提高室颤阈值、预防猝死等。因此，β受体阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。
二、2006年英国成人高血压治疗指南关于β受体阻滞剂的论述
2006年英国指南明确提出β受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压的患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙拮抗剂(CCB)或噻嗪类利尿剂治疗，而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂(ACEI);如果单药治疗不满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗;第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用;如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、β受体阻滞剂或选择性α受体阻滞剂[2]。同时，英国指南工作组进行了健康经济模型分析，五类药物的价-效分析在临床结果方面虽未显示出统计学差异，然而，β受体阻滞剂却处于相对劣势。由此，不推荐β受体阻滞剂作为高血压的初始药物治疗。然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌症、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用β受体阻滞剂。指南也同时指出，由于既往β受体阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它β受体阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的β受体阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他β受体阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。
三、有关β受体阻滞剂临床应用的循证医学证据
英国指南对β受体阻滞剂治疗高血压的推荐主要基于Lindholm等2005年发表在Lancet杂志上的荟萃分析[1]。该文收集了β受体阻滞剂治疗高血压的20项临床研究，结果显示，与其它降血压药物相比，β受体阻滞剂治疗使卒中的相对危险性增加16％，使2型糖尿病的发病也显著增加。但该荟萃分析存在以下几方面的问题：①所入选的研究存在一定的局限性。20项研究中有17项为阿替洛尔的临床研究，仅3项为非阿替洛尔的临床研究;一部分研究(如MRC及MRC-O)为单盲研究[6,7];②因为MAPHY为HAPPHY研究的一部分而被剔除，MAPHY研究是一项包括了3234例患者、关于美托洛尔与利尿剂比较预防高血压患者动脉粥样硬化的研究，与利尿剂相比较，美托洛尔治疗显著降低了患者的病死率、心血管猝死及冠心病事件的发生率[8]。③对荟萃分析中17项阿替洛尔临床研究的分析显示，与其它降压药物相比，阿替洛尔使卒中的相对危险性显著增加达26％，所有原因死亡增加8％;由于非阿替洛尔的β受体阻滞剂的临床试验太少，包括卒中在内的心血管终点的发生率与其它降血压药物相比，并没有显著差别。实际上，Carlberg等2004年对阿替洛尔与安慰剂或其它降血压药物比较的荟萃分析[10]已经显示，水溶性的阿替洛尔在降血压的同时，并不能减少心血管事件的发生率和死亡率，并指出阿替洛尔不应再作为抗高血压研究的活性参照药物。因此，Lindholm等将从阿替洛尔临床研究中得到的结论，武断地推广到其它的β受体阻滞剂。④荟萃分析中入选的ASCOT-BPLA研究是β受体阻滞剂+利尿剂与ACEI+钙拮抗剂两种治疗方案之间的比较 [9]。该研究结束时仅有14.3％和8.8％的患者分别接受氨氯地平或阿替洛尔单药治疗，因此该研究并非是β受体阻滞剂与其它降压药之间的头对头比较。
β受体阻滞剂用于治疗高血压
β受体阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭发生率。许多大规模临床治疗试验，如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究[8,10,11,12,13]，已经提供了充分的证据。国际高血压学会组织的第一与第二轮的前瞻性BPLTTC荟萃分析均显示，β受体阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与钙拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)无显著差别[14,15]。在MAPHY研究中，对3234例轻中度高血压患者平均4.2年的随访显示，美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但总死亡率、心源性死亡和心源性猝死发生在美托洛尔组显著低于利尿剂组 (P均<0.05)[8]。基于β受体阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据，国内、外的高血压治疗指南均将β受体阻滞剂作为治疗高血压的第一线降血压药物。⑤英国指南本身也明确注明不包括中国及亚裔人群，并且需要进一步的循证医学证据的支持。
心肌梗死后β受体阻滞剂的应用
β受体阻滞剂治疗急性心肌梗死(AMI)的临床疗效更是被大量的临床研究所证实。来自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI及CADILLAC研究的资料提示，β受体阻滞剂用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率[16,17]。因此，各个国家或地区的指南均将β受体阻滞剂作为AMI患者挽救生命的一线用药。2004年ACC/AHA在心梗早期应用β受体阻滞剂指南中指出，如果没有禁忌证，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服β受体阻滞剂(I，A);对于ST段抬高的心梗患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉β受体阻滞剂(II，B)。2004年ESC专家共识也作出了同样的推荐，并指出β受体阻滞剂可以缩小梗死面积，减少威胁生命的心律失常，缓解疼痛，降低病死率(包括心源性猝死)。
β受体阻滞剂在心梗二级预防中的作用也得到公认。1998年美国心血管协作计划对包括201 752例心梗后患者进行长达2年的随访发现，应用β受体阻滞剂长期治疗可降低各组患者的病死率[19]。对包括3.5万例心梗后存活者的一系列大型、长期研究进行分析发现，β受体阻滞剂在心肌梗死后患者，通过降低心源性死亡、心源性猝死和再发心肌梗死，可提高患者的存活率达20~25％。对82项随机临床研究(其中31项经过长期随访)的荟萃分析发现，长期使用β受体阻滞剂可以显著降低病死率和心血管事件发病率，即使是在同时使用阿司匹林、溶栓药物及ACEI的情况下，获益依然存在。深入分析这些研究可以发现阳性结果仅出现于普萘洛尔、美托洛尔等脂溶性β受体阻滞剂治疗时，而水溶性β受体阻滞剂如阿替洛尔则未见此作用。
β受体阻滞剂治疗心力衰竭
β受体阻滞剂通过抑制过度激活的交感神经系统，减慢心率，抑制儿茶酚胺的心脏毒性，在数项收缩性心力衰竭的临床试验中(包括CIBISII、COPERNICUS和MERIT-HF)[20,21.22]，均显示β受体阻滞剂的治疗可明显降低患者的病死率死亡率达35％。在心肌梗死后合并轻中度左心室收缩功能受损的患者，β受体阻滞剂治疗同样能够显著改善患者的长期预后。在心力衰竭治疗中，β受体阻滞剂与ACEI联合应用已被证明能降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭药物治疗方案中的重要组成部分。
国内外的心力衰竭指南一致推荐，对于无禁忌的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHA II-IV级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患者均应使用β受体阻滞剂治疗(I，A)。对急性心梗后左心室收缩功能受损、有或无症状的心衰患者均应长期使用β受体阻滞剂，以降低死亡率(I，A)。
预防心源性猝死
动物实验提示β受体阻滞剂预防室颤的作用取决于进入中枢神经系统的β受体阻滞剂的数量，故脂溶性β受体阻滞剂(如比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔)预防猝死的作用可能优于水溶性β受体阻滞剂(阿替洛尔)。而脂溶性的β受体阻滞剂则已经在高血压、急性心肌梗死和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模临床研究中被证明能显著降低患病率和病死率。并且β受体阻滞剂是唯一被证明能够降低猝死的药物，其作用是其他药物所不能替代的。
β受体阻滞剂在心肌梗死和心力衰竭治疗中，对病死率的降低主要来源于对猝死发生率的降低。Framingham长达26年的前瞻性研究表明，心原性猝死中90％与心律失常相关，而心律失常性猝死中，80％与室性快速性心律失常相关[23]。β受体阻滞剂抗室颤、降低猝死的机制包括：①使室颤阈值升高60％~80％;②阻断中枢交感神经，外周交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强;③降低心率，稳定心电活动。
在各种临床指南及治疗原则中都将β受体阻滞剂作为心原性猝死的一级和二级预防药物。对于急性心肌梗死、心力衰竭、肥厚性心肌病等猝死发生率高的患者，β受体阻滞剂是首选的预防心脏性猝死的药物。
从上述β受体阻滞剂在心血管领域中的广泛应用的循证医学证据可以看出，脂溶性β受体阻滞剂具有全面的心血管保护作用，尤其是预防心源性猝死这一作用是现有任何药物都不能取代的。抗高血压治疗的目标不仅是控制血压水平，降低患者心血管事件发病率和长期的病死率是降血压治疗的最终目的，β受体阻滞剂(尤其是脂溶性β受体阻滞剂)除公认的降压作用外，在心肌梗死、心力衰竭、猝死预防等方面的疗效已成不争事实。在科学发展的今天，药物的疗效和安全性需要经历循证医学的考验，同类药物的理化属性不同，其疗效和副作用可能会有差异;即使同一药物不同剂型，治疗作用也有不同。单纯因为水溶性的阿替洛尔被证实无心血管保护作用而取消所有的β受体阻滞剂抗高血压的一线用药地位是缺乏科学依据的。
四、中国专家的共识与推荐
通过对既往β受体阻滞剂用于高血压及其相关疾病治疗的大规模临床研究的回顾，对近年来临床试验荟萃分析的剖析，以及对英国NICE/BHS成人高血压指南的理解，中国专家对β受体阻滞剂用于治疗高血压达成以下共识：
1、b-受体阻滞剂仍然是临床上治疗高血压的有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一。但鉴于水溶性β受体阻滞剂如阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，不推荐将其作为降血压治疗的首选用药。
2、目前正在使用β受体阻滞剂进行治疗的患者，应当继续使用，不应换药。
3、β受体阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的心律失常、冠心病(稳定/不稳定性心绞痛、心肌梗死后)、心力衰竭合并高血压患者;交感神经活性增高患者(高血压发病早期心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等)和妊娠高血压;禁忌使用或不能耐受ACE抑制剂或ARB的年轻高血压患者
4、在临床用药中，注意尽量选用无内在拟交感活性、对β1受体选择性较高、或兼有α受体阻断作用的β受体阻滞剂，以减少长期用药的不良反应。选择性β1受体阻滞剂和兼有α阻断作用的β受体阻滞剂不同于传统非选择性β受体阻滞剂，它们对糖、脂代谢的影响、以及对外周血管的影响相对较小，可以更安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者。
5、β受体阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。β受体阻滞剂与长效二氢吡啶类钙拮抗剂或α受体阻滞剂的联合，不仅能获得协同降压作用，并可以抑制钙拮抗剂或α受体阻滞剂引起的反射性交感神经兴奋;从靶器官保护的角度来说，β受体阻滞剂与ACEI/ARB的联合是目前推荐用于高血压合并心力衰竭和心肌梗死的标准治疗，ACEI/ARB对糖代谢的有利作用可以抵消β受体阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。
6、在无心力衰竭的患者中，应避免大剂量β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性。
7、对合并糖、脂代谢紊乱、或代谢综合征的心梗、心衰的高血压患者，β受体阻滞剂不推荐作为初始治疗的用药选择。
五、小结
交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一，循证医学证据表明β阻滞剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用。荟萃分析显示，水溶性的β受体阻滞剂如阿替洛尔在降低血压的同时，与其它降血压药物相比，并不能减少心血管事件的发生率和病死率，因此，阿替洛尔不应再作为抗高血压研究的活性参照药物和治疗的常规用药。武断地将阿替洛尔的不良作用推广到所以的β受体阻滞剂是缺乏科学证据的。鉴于β受体阻滞剂对心血管系统明确的保护作用，在获得进一步研究证据之前，除阿替洛尔以外的β受体阻滞剂仍可作为新发或年轻的高血压患者药物治疗的选择，尤其适用于合并心肌梗死后、心绞痛及心力衰竭的患者。
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