肿瘤免疫治疗，终于在中国吹响了进攻胃癌的冲锋号。
在3月11日，PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，这也是纳武利尤单抗在中国获批的第三项适应症。
在胃癌上，纳武利尤单抗是第一个经大型III期临床试验证实，能给晚期胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂，对中国这个胃癌大国，这个第一可实在是意义重大。成就来之不易，它背后又有哪些学问呢？
胃癌猛于虎这句话，在中国一点都不假。全球每年新发的胃癌超过120万例，而足足有一半是在中国[1]，每年中国的死亡患者也达到了35万人。于是打击幽门螺杆菌感染这个致癌病因，才会在科普宣传中被一提再提。
没听说过Hp感染的，估计没正经体检（（图片来源：FreeRange））
不过防治癌症不能只有防，还得有治，但医学在胃癌治疗上，尤其是在晚期胃癌患者治疗上的进步速度，实在难以让人满意。
所以，2017年纳武利尤单抗在ATTRACTION-2试验中的成功，就显得相当可贵，成果登上《柳叶刀》，那也是实至名归的。那么问题来了，ATTRACTION-2试验的“吸引力”，体现在了什么地方呢？
老规矩，解读临床试验先看设计再看数据。在日本、韩国和中国台湾地区开展的ATTRACTION-2试验，针对的是至少二线化疗失败，或者是不耐受标准化疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，总共有493名患者入组。
到了这个阶段，临床上过去常用的放化疗手段，基本已经失去了意义，所以这是一项安慰剂对照的试验，只有试验组患者会接受纳武利尤单抗治疗，当时的用药方法是剂量3mg/kg，每两周给药一次。
在试验的主要终点总体生存期（OS）上，纳武利尤单抗的治疗让患者的死亡风险相对下降了38%，而且从美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）最新公布的三年随访结果来看，这种获益体现了长久维持的趋势[3-5]。
图片来源：2020 ASCO GI
胃癌猛于虎，那纳武利尤单抗就堪称是打虎英雄了。不过ATTRACTION-2试验的“吸引力”，可不只有这么一点点。
上面的生存曲线图，还体现了纳武利尤单抗治疗在1年、2年、3年生存率上，相比安慰剂组的明显优势。而这种优势的来源，正是免疫治疗最大的卖点之一——达到缓解，持续获益和长期生存。
同样公布在2020年ASCO GI上的，还有ATTRACTION-2试验基于患者最佳治疗应答（Best Overall Response, BOR）的亚组分析数据，也就是平时常说的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）这些患者群体。
纳武利尤单抗治疗组达到CR/PR的患者，中位生存期达到了26.68个月，3年生存率仍然有35.5%，这两个数字在过去的晚期胃癌治疗中，简直是不可想象的。
对比一下，三线治疗现在就算化疗，生存期也就4-5个月（图片来源：2020 ASCO GI）
除了良好的疗效，纳武利尤单抗在ATTRACTION-2试验中的安全性表现也不错，3-4级的严重治疗相关不良事件（TRAEs）发生率只有10%出头。
而且3年随访数据的分析还首次显示，发生治疗相关不良事件的患者，存在从免疫治疗中获益更加明显的趋势，从下面这张图就能看出，他们的长期生存比例明显要更高一些。
这种现象在不少瘤种中都能观察到，但成因还不太明确（图片来源：2020 ASCO GI）
除了这些分析，公布在2019年中国台湾消化系医学会年会上的数据还显示，ATTRACTION-2试验中纳武利尤单抗治疗的总生存获益在中国台湾患者亚组中更加明显，患者死亡风险相对下降了51%（HR 0.49）。
有这些数据的支撑，纳武利尤单抗强势入局晚期胃癌患者的三线治疗，底气自然很足，不过ATTRACTION-2试验的胜利，对纳武利尤单抗来说还只是第一步。
2017年，公布在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的CheckMate-032试验胃癌队列结果显示，纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab），同样有望取得三线治疗的地位。
值得注意的是，这项试验中使用的双免疫联合方案（O+Y）剂量与疗效有关系。
试验入组的160名患者分为了三部分，一部分与ATTRACTION-2试验类似，接受纳武利尤单抗单药，剂量3mg/kg的治疗，这组患者的客观缓解率（ORR）和12个月生存率，分别是12%和39%。
而另外两组O+Y双免疫联合，一组用了1mg/kg的纳武利尤单抗和3mg/kg的伊匹木单抗，ORR和12个月生存率分别是24%和35%；另一组则是3mg/kg纳武利尤单抗加1mg/kg伊匹木单抗，两项数据为8%和24%[6]。
当然由于试验设计不同，隔空比较也不太合适（图片来源：Journal of Clinical Oncology）
从这些数据能看出，O+Y双免疫联合的使用和疗效明显有关。因此在更大规模的III期试验CheckMate-649中，也选择了1mg/kg纳武利尤单抗+3mg/kg伊匹木单抗，作为试验的治疗组之一。
而O+Y双免疫联合在这项胃癌一线治疗试验中的对手，是晚期胃癌现有的标准化疗方案（XELOX/FOLFOX），以及纳武利尤单抗+标准化疗的联合治疗。这项入组患者超过2000人的大试验，结果值得期待。
同样值得期待的，还有另一项以“吸引力”为名，并且已经在2018年底初步公布结果的ATTRACTION-4试验。这项试验虽然化疗方案有所不同，但已经初步体现了纳武利尤单抗+标准化疗的巨大潜力。
从初步公布的40名患者疗效数据来看，纳武利尤单抗联合S-1+奥沙利铂（SOX），或者是卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）的标准化疗，分别交出了57.1%和76.5%客观缓解率的答卷，两个治疗组的PFS分别是9.7和10.6个月[7]。
这些数据是个什么概念呢？过往SOX或者CapeOX标准化疗单独使用的时候，客观缓解率一般也就是40-50%，而PFS则是5-6个月，这样一比较，就体现出加入纳武利尤单抗带来的改变了[8-9]。
而且这个客观缓解，还横跨了PD-L1阳性/阴性的界限（图片来源：Annals of Oncology）
而且别忘了，免疫治疗还有着达到缓解，长效获益的特点，所以完全可以期待纳武利尤单抗+化疗，交出比传统化疗好得多的生存期数据。目前ATTRACTION-4试验已经完成了第二部分也就是III期阶段的入组，预计结果会在2020年内公布。
而除了开展更多试验，让治疗更加精准化，也同样是免疫治疗努力的方向之一。
比如在结直肠癌当中，纳武利尤单抗已经在国际上，拿下了治疗微卫星高度不稳定/错配修复基因缺陷（MSI-H/dMMR）患者的适应症，这一概念能否外推到同属消化道癌症的胃癌当中，就值得后续研究去探索。
如果把眼光放得更远，这些已有的成果和思路，是否都能够沿着消化道，从上到下把癌症打个遍呢？毕竟消化系统癌症几乎个个都是硬茬，也都是中国比较多发的癌症，“天下苦消化道癌症久矣”。
有多少人的希望，都放在免疫治疗身上了啊。纳武利尤单抗这样的好消息，永远是多多益善值得期待的。
注：1.伊匹木单抗（Ipilimumab）尚未在中国大陆获批上市
2.目前纳武利尤单抗结直肠癌适应症尚未在中国获批
参考资料：
1.Etemadi A, Safiri S, Sepanlou S G, et al. The global, regional, and national burden of stomach cancer in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2017[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2020, 5(1): 42-54.
2.Ilson D H. Advances in the treatment of gastric cancer: 2019[J]. Current Opinion in Gastroenterology, 2019, 35(6): 551-554.
3.Kang Y K, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2017, 390(10111): 2461-2471.
4.Chen L T, Satoh T, Ryu M H, et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION-2): 2-year update data[J]. Gastric Cancer, 2019: 1-10.
5.A phase III study of nivolumab (Nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Three-year update data. 2020 ASCO GI, Abstract #383.
6.Janjigian Y Y, Bendell J, Calvo E, et al. CheckMate-032 study: efficacy and safety of nivolumab and nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic esophagogastric cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(28): 2836.
7.Boku N, Ryu M H, Kato K, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated, unresectable, advanced, or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer: interim results of a randomized, phase II trial (ATTRACTION-4)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(2): 250-258.
8.Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2008, 358(1): 36-46.
9.Yamada Y, Higuchi K, Nishikawa K, et al. Phase III study comparing oxaliplatin plus S-1 with cisplatin plus S-1 in chemotherapy-naïve patients with advanced gastric cancer[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(1): 141-148.
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