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在药品注册申报工作中，相较于传统的纸质递交，eCTD在注册文件（Dossier）的创建、传输、审阅、存档、检索、再利用、生命周期管理等方面存在诸多优势，无论对申办方（Sponsor）还是监管机构（Agency），在效率、成本、便捷度等方面优势明显。eCTD正在成为全球药品注册申报的重要趋势。作为eCTD Insight 1的第一期，我们今天就来聊一聊：eCTD在全球执行概览。
一、药品注册递交格式的发展历程
1
Paper Submission
纸质递交仍然是当前大多数国家和地区递交药品注册文件的一种方式。
2
单一PDF
申请人将注册文件制作成单一的PDF提交给官方。
3
NeeS
Nees=Non-eCTD Electronic Submission，非eCTD格式的电子提交。
是PDF到eCTD的过渡形式。NeeS将注册文件按目录拆分为多个PDF并放入指定的文件夹中，一些官方对NeeS也建立了相应的指南和标准。
4
eCTD
eCTD是以XML为骨架结构的PDF文件包，在NeeS的基础上加入了XML计算机语言，通过XML将大量的PDF文件有机结合在一起，并通过定义PDF文件的属性实现注册文件的生命周期管理。
其实，与其说是四个阶段，不如说是四种方式更为准确。因为这些递交的方式是相互交叉并存甚至是同步实施的，比如中国一段时间的纸质递交的同时还需要报盘递交，比如美国接收纸质递交，同时可以也接收eCTD递交。
但是，递交方式的不同，可能对注册法规人员的工作方式有着非常显著的变化，例如，在纸质递交中，RA需要大量的时间和精力用在材料的打印装订上，一旦材料装订，遇到一些修改则刀叉胶剪齐上阵的情况恐怕似曾相识。而eCTD递交则无需如此劳力伤神手忙脚乱的打印-装订-赶火车-顺带还不能忘了带刀叉胶剪四大利器——eCTD更着重于文件的规范递交和项目管理，使RA的工作变得更加从容。
图1：药品注册文件递交的四种方式
图片的素材来自于：丁香园论坛和网络
二、eCTD发展的里程碑：
1
建立标准（1997-2003）
里程碑事件：2003年ICH eCTD 指导文件(V3.0)发布
eCTD的注册申报源于ICH M2指南的发布，该指南规范统一了成员国必须遵守的药品注册文件的框架结构和格式，让新药全球化注册递交消除了材料格式的壁垒。
2
标准施行（2003-2009）
里程碑事件：一些国家开始陆续接受eCTD的申报，例如：美国、欧盟（2003年），日本、加拿大（2004年）
在此期间，ICH eCTD 指导文件进行了两次修订：2004年V3.2 和2008年V3.2.2。
3
发展壮大（2010-至今）
里程碑事件：越来越多的国家和地区开始实施eCTD，部分国家和地区强制实施eCTD
（1）已经实施的有40余家（详见第三部分）：
例如：2010年-瑞士；2013年-南非、GCC； 2014年-澳大利亚； 2015年-泰国。
（2）开始强制实施的主要有欧盟、美国、GCC:
2010年-欧盟（集中程序强制）；
2015年-欧盟（非集中审批程序强制），GCC(含沙特阿拉伯/阿曼/阿拉伯联合酋长国)的（NDA和批准后的所有申请强制）；
2017年-欧盟（成员国互认程序强制），美国（NDA/BLA/ANDA强制）；
2018年-欧盟（所有申请类型强制），美国（除III类DMF外，所有申请类型强制）。
（3）正在建设和筹备eCTD的有：
China中国，Egypt埃及，Jordan约旦，Tanzania坦桑尼亚，Israel以色列。
（4）正在探讨计划eCTD的有：
Brazil巴西， India印度，Russia俄罗斯，Ukraine乌克兰，Mexico墨西哥，Singapore新加坡，South Korea韩国等。
图2：部分国家/地区接受和强制eCTD时间表
上表汇总了“部分国家/地区接受和强制执行eCTD的时间表”，从中看到：
——做为ICH发起成员国的欧、美、日，其eCTD的实施走在了最前面，堪为楷模。
——加拿大紧随美国老大不松，也走在前列。
——GCC最迅速，2013年接受eCTD，2015年开始强制实施，行动迅速堪为eCTD界的后起之秀。
——JP最为缓慢保守，2004年接受eCTD，至今未强制。
4
未来：eCTD 4.0（2019年以后）
里程碑事件：欧美日将率先开启eCTD 4.0
目前，ICH M8已经形成终稿，进入Step 4，将在三大创始成员国（欧盟、美国、日本）开始实施，监管机构和eCTD厂商已经在准备的路上，例如美国将在2019年第三季度开启eCTD 4.0， Extedo官方已经宣布完成eCTD 4.0版本的设计。
三、实施ECTD递交的国家和地区
& 他们的服务提供商
（此部分内容随时保持更新）
到目前为止，包括传统的美国、日本和欧盟等老牌ICH成员国，有超过40 个国家和地区采用eCTD格式递交注册文件。更多的国家和地区也正在逐步转向eCTD递交，如中国最新的官方系统招标已经于2018年7月2日发布中标公告，预示着中国eCTD的实施即将到来。而市场上的eCTD供应商也伴随着行业的日益关注，逐渐走进公众的视野。相信大家都不在陌生，目前市面上主要eCTD品牌有（1）Extedo、 （2）Lorenz、 （3）DXC、 （4）Parexel、（5）GlobalSubmit、（6）DoubleBridge、（7）Collietech等。
只能说，在法规符合性方面，无论采取何家厂商提供的eCTD软件，只要产品成熟度达到，都是可以满足官方要求的。至于每一家产品，都有其特色，朋友圈一些文章也做了较多诠释，企业在选购时候可以多做探寻和比对，选择适合自己的。——当然，也可私下来撩小编（微信号17502526781）。
下面我们来盘点一下这些eCTD供应商，以及实施eCTD递交的国家和地区（附药监机构名称和网址）有哪些：
EXTEDO
Exteto来自于德国，成立于1996年，是监管信息管理(RIM)领域的领军企业之一。在德国慕尼黑、美国宾夕法尼亚、中国上海设有分支机构。
Extedo企业客户超过850家，遍布60个国家和地区(中国客户超过40家)。
据官方网站介绍，EXTEDO有超过35家监管机构使用了EXTEDO的系统（但网站仅列举了33个）：
1、Europe
European Medicines Agency (EMA)
http://www.ema.europa.eu/ema/
2、GCC海湾合作组织
Health Ministers' Council for GCC States
http://sgh.org.sa/
3、Bahrain巴林
National Health Regulatory Authority (NHRA)
http://www.nhra.bh/
4、Belgium比利时
Federal Agency for Medicines and Health Products (FAMHP)
https://www.famhp.be/en
5、Bulgaria保加利亚
Bulgarian Drug Agency
http://www.bda.bg/bg/
6、Croatia克罗地亚
Agency for Medicinal Products and Medical Devices of Croatia (HALMED)
http://www.almp.hr/
7、Cyprus塞浦路斯
Cyprus Ministry of Health
https://www.moh.gov.cy/
8、Denmark丹麦
Danish Medicines Agency (DKMA / Lægemiddelstyrelsen)
http://www.laegemiddelstyrelsen.dk//
9、Estonia爱沙尼亚
State Agency of Medicines (Ravimiamet)
http://www.ravimiamet.ee/
10、Finland芬兰
Fimea - Finnish Medicines Agency
https://www.fimea.fi/
11、France法国
National Agency for the Safety of Medicine and Health Products (ANSM)
https://www.ansm.sante.fr/
12、Germany德国
Paul-Ehrlich-Institut (PEI)
https://www.pei.de/DE/home/de-node.html
13、Greece希腊
National Organisation for Medicines (EOF)
http://www.eof.gr/
14、Hungary匈牙利
National Institute of Pharmacy (OGYEI)
https://www.ogyei.gov.hu/nyitooldal/
15、Iceland冰岛
Icelandic Medicines Control Agency (IMA / Lyfjastofnun)
https://www.ima.is/
16、Ireland爱尔兰
Health Products Regulatory Authority (HPRA)
https://www.hpra.ie/
17、Italy意大利
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
18、Latvia拉脱维亚
State Agency of Medicines of Latvia (SAM)
http://www.zva.gov.lv/
19、Lithuania立陶宛
State Medicines Control Agency
http://www.vvkt.lt/lit/English
20、Luxembourg卢森堡
Ministère de la Santé
http://www.ms.public.lu/
21、Malta马耳他
Medicines Authority of Malta
http://www.medicinesauthority.gov.mt/
22、Netherlands荷兰
Medicines Evaluation Board (MEB)
https://www.cbg-meb.nl/
23、Norway挪威
Norwegian Medicines Agency (NoMA)
http://www.legemiddelverket.no/
24、Oman阿曼
Ministry of Health
https://www.moh.gov.om/en/
25、Portugal葡萄牙
National Authority of Medicines and Health Products (Infarmed)
http://www.infarmed.pt/
26、Romania罗马尼亚
National Agency for Medicines and Medical Devices (NAMMD)
http://www.anm.ro/
27、Saudia Arabia沙特阿拉伯
Saudi Food & Drug Authority (Saudi FDA)
https://www.sfda.gov.sa/en/Pages/default.aspx
28、South Africa南非
SAPHRA - South African Health Products Regulatory Agency / MCC - Medicines Control Council
http://www.mccza.com/
29、Spain西班牙
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)
https://www.aemps.gob.es/en/home.htm
30、Sweden瑞典
Medical Products Agency (MPA)
https://lakemedelsverket.se/english/
31、Switzerland瑞士
Swissmedic - Schweizerisches Heilmittelinstitut
https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home.html
32、United Arab Emirates阿拉伯联合酋长国
United Arab Emirates (UAE) Ministry of Health
http://www.moh.gov.ae/en/
33、United Kingdom英国
Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)
https://www.gov.uk/
Lorenz
作为监管信息管理(RIM)领域的最老牌企业，Lorenz也是来自德国的公司， 成立于1989年。在德国（法兰克福、柏林）、英国、波兰、美国、加拿大、印度、日本设有分公司。
Lorenz的企业客户：900多个客户，遍布70个国家和地区。
根据官方网站所描述，有11个药监机构采用了Lorenz的系统。小编通过查询，仅查询到以下4家：美国、加拿大、澳大利亚、泰国，其中，美国（2016年10月之前：Globalsubmit，2016年10月之后：Lorenz）。
使用Lorenz eCTD系统的官方机构如下(小编查询到4个，其余不详)：
34、United States美国（2016.10之后）
U.S. Food and Drug Administration
https://www.fda.gov/
35、Canada加拿大
Health Canada
https://www.canada.ca/
36、Austria澳大利亚
Health Canada
http://www.tga.gov.au/
37、Thailand泰国
Ministry of Public Health
http://www.fda.moph.go.th/enginfo.htm2
上海宝信
38、China中国
China Food and Drug Administration
http://samr.cfda.gov.cn/
自建系统
39、Janpan日本
Ministry of Health, Labour and Welfare
https://www.mhlw.go.jp/english/
其他不详
40、Poland波兰
Ministry of Health and Social Security
http://www.mzios.gov.pl
41、Slovenia斯洛文尼亚
Ministry of Public Health
http://www2.gov.si/mz/mz-spiet.nsf
42、Slovakia斯洛伐克
State Institute for Drug Control
http://www.sukl.sk/sukl.en.htm
从各eCTD供应商角度，上面列举的42个国家和地区（包括中国），官方使用的eCTD供应商基本都被Eetedo和Lorenz占据，貌似其余的eCTD系统，鲜见有被官方使用的案例。其中：
（1）Extedo方，是欧盟、GCC带着一帮小弟，成员众多，目测实际数量33个。
（2）Lorenz方，包括美国、加拿大、澳大利亚、泰国等，据官网说有11个。
（3）上海宝信，江湖传言即Lorenz。
（4）第40、41、42个国家供应商不明，推测可能也是Lorenz。
（5）GlobalSubmit方：在2016年之前与FDA是合作伙伴，也具有一定官方背景。
（6）小日本最特立独行，软件自己写，也不强制实施，
（7）如果仅仅按照简单数量相加，Extedo宣称35家合作的药监机构，Lorenz宣称11家，合计起来应该是不少于46个国家和地区开始eCTD，缘何只有42家？期望大家提供更多的线索，在此拜谢！
小编后语：这确实算不得是一篇完整的文章，还需要更多的信息更新进来。就权当是第一弹，抛砖引玉吧~
作者：宁德科，药研编辑整理
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