文章来源：中国脑血管病杂志, 2021, 18(10):728-732.
作者：王征 罗继昌 封一定 覃勤朴
基金项目:首都医科大学宣武医院院级专项课题(XWHL-2018010)
通信作者:王征,Email:18611792827@163.com
摘要:目前大多数脑血管造影术中仍静脉使用肝素进行术中抗凝,但参考小剂量甚至无肝素化冠状动脉造影术的良好结局,并且考虑到自发性出血和肝素诱发的血小板减少症等不良反应,脑血管造影术中的全身肝素化是否必要,仍具争议｡该文通过回顾脑血管造影术中肝素使用的相关研究,旨在阐述目前全身肝素化在脑血管造影术中存在的争议,并对未来脑血管造影术中减少肝素使用剂量的可能性进行展望｡
脑血管造影是脑血管疾病常用的诊断方法[1-2]｡ 自1972 年Wallace 等[3]首次推荐在血管造影术中进行常规全身肝素化以来,普通肝素已经成为血管造影术中最常用的抗凝药物之一[4]｡ 有研究表明, 缺血性脑血管病血管内治疗时,使用肝素是安全甚至有助于治疗的[5-7]｡ 但也有研究表明, 肝素抗凝可引起多种并发症,如自发性出血､肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)[8]等｡临床上,也有部分脑血管疾病患者因肝素过敏､活动性出血等肝素使用相关禁忌,无法接受必要的脑血管造影检查而延误了诊断。
标准的脑血管造影包括双侧颈内动脉及双侧椎动脉的四血管造影,如需要明确颅内外代偿或排除脑膜动静脉瘘等,还需进行包括双侧颈外动脉在内的六血管造影｡但在大部分情况下,出于检查目的的双侧颈总动脉及双侧锁骨下动脉的四血管选择性造影也足以清晰地观察颅内外血管情况[9]｡若患者不伴有严重的动脉迂曲,则脑血管造影通常借助0.035 英寸(0. 889 mm)亲水导丝和单一弯曲造影导管即可完成,操作简单,手术时间较短,但是否必须进行全身肝素化,目前尚缺乏大型的随机对照研究论证｡本文回顾性分析血管造影术中肝素化使用的相关文献,旨在阐述目前全身肝素化在脑血管造影术中使用存在的争议,并对未来脑血管造影术中减少肝素使用剂量的可行性进行展望。
1 全身肝素化在脑血管造影术中的应用
1. 1 肝素的分类及其在脑血管造影术中的应用
肝素包括普通肝素和多种低分子肝素,是临床上常用的抗凝剂｡普通肝素多提取自猪肠或牛肠,是由不同长度多糖组成的混合物,其平均大小约为45 个糖单位,对应的平均分子量约为15 000 D(3 000 ~ 30 000 D),由于其组分相对多样,故抗凝活性并不恒定[10]｡低分子肝素是普通肝素经酶或者化学聚解后的产物,平均长度约为15 个糖单位,平均分子量为4 000 ~5 000 D,其相比普通肝素有更高的生物利用度[11],但其起效略慢,作用时间较长,无有效的拮抗剂可使其快速失活,因此在脑血管造影术中,一般使用普通肝素作为抗凝剂[9]｡
普通肝素经静脉给药后即刻起效,在网状内皮系统和肝脏代谢,并通过尿液排泄[10]｡普通肝素组分多样且个体间药代动力学特征差异较大,其抗凝作用与剂量呈非线性关系[12],在临床上很难通过肝素的使用剂量来预测其抗凝效力,其实际效力需要频繁实验进行监测[13]｡因此脑血管造影的临床实践中,普通肝素的使用策略并不统一,有中心根据患者体质量给药,如先予以半量肝素化(30 ~ 40 U/ kg)静脉推注,之后每小时追加1 000 U[9];也有中心固定剂量给药[14],如固定初始剂量5 000 U,给药后检测凝血功能进行追加｡不同的给药策略,肝素的最终用量可有较大的差异｡
1. 2 脑血管造影中使用肝素的获益与风险
脑血管造影术中使用普通肝素进行抗凝一定程度上是延续了冠状动脉造影术的经验,理论上,普通肝素的抗凝作用能够减少造影术中血栓形成从而减少栓塞相关并发症,但同时也可能增加出血风险而导致出血事件发生｡然而,Nahab 等[15]对多中心脑缺血机械取栓研究(multi mechanical embolus removal in cerebral ischemia,multi MERCI)中记录了术中是否使用肝素及用量的51例病例进行分析,结果表明,使用肝素患者(24 例)与未使用肝素患者(27例)相比,血管再通(脑梗死溶栓分级≥2b)率[62. 5%(15 /24)比70.4% (19/27),P = 0. 57]､颅内出血[37.5%(9/24)比44. 4% (12 /27),P = 0. 77]及90 d病死率[33. 3% (8/24)比42. 3% (11/26),P = 0.57]差异均无统计学意义｡同样,Winningham 等[7]对评价Trevo 与Merci 装置在急性脑梗死中取栓效果的随机对照研究(randomized trial evaluating performance of the Trevo retriever versus the Merci retriever in acute ischemic stroke,TREVO 2 )中的173 例明确是否使用普通肝素的病例进行事后分析,结果表明,使用普通肝素组患者(58 例)相较于不使用普通肝素组患者(115 例),其血管再通率[65. 5% (38/58)比62. 6% (72 /115 ),P = 0. 74 ]､症状性颅内出血[27.6%(16/58)比24. 3%(28/115),P =0. 71]及90 d病死率[29. 3% (17 /58)比27. 8% (32 /115),P =0.85]差异均无统计学意义｡以上研究结果提示,急诊取栓术中肝素的使用并未导致出血事件增加,但也未明显改善预后｡虽然小规模的事后分析存在较大的偏倚,但van de Graaf 等[5]分析了基于血管内治疗急性脑梗死的多中心前瞻性随机对照研究(multi-center randomized clinical trial of endovascular treatment of acute ischemic stroke,MR CLEAN)中共计1 488 例急性脑梗死后机械性取栓的病例发现,总体上,使用肝素患者(398 例)与未使用肝素患者(1 090 例)在90 d 改良Rankin 量表评分≤2 分比例[41%(163 /398)比37% (403 /1 090),P = 0. 19]､血管再通率[62% (247 /398)比56% (610 /1 090),P =0.05]､围术期新发梗死[1. 8% (7 /398)比1. 6%(17 /1 090),P = 0.97]､症状性颅内出血[6. 3%(25 /398)比5. 6% (61 /1 090),P = 0.71]及颅外出血[3. 3% (13 /398)比1. 8% (20 /1 090),P = 0. 14]等方面差异均无统计学意义,但使用肝素患者比例更高的中心患者预后优于使用肝素患者比例低的中心(肝素使用患者比例每增加10% ,良好预后OR 值为1. 10,95% CI:1. 02 ~ 1.18)｡然而Sallustio 等[6]开展的前瞻性单中心登记研究获得了不同的结果｡该研究分析361 例接受介入治疗的急性脑梗死患者的病历资料结果发现,使用肝素患者(200 例)与未使用肝素患者(161 例)颅内出血发生率[37%(74/200)比36% (58/161),P =0.9]､病死率[31. 5%(63/200)比30. 4% (49 /161),P = 0. 9]差异均无统计学意义,但却具有较低的血管再通率[69. 5%(139 /200)比82.6% (133 /161),P =0. 004],这可能与医师的倾向性相关,即在面对病情更重的患者时,医师会更倾向于选择术中使用肝素｡上述研究的主要研究对象均为急诊取栓患者,且研究时间跨度较长,肝素的用量也不尽相同,但均一致显示静脉使用肝素并未增加颅内出血事件的发生,也未减少栓塞事件的发生｡以上研究结果一方面说明,在脑血管造影术中静脉使用肝素是安全的,但另一方面也说明,无差别的使用肝素抗凝没有必要。
1. 3 静脉使用肝素的其他问题
事实上,除了出血风险外,脑血管造影术中静脉使用肝素还存在其他问题｡首先,HIT 是需要特别关注的不良反应[16-17],临床上,HIT 可分为HIT-Ⅰ型和HIT-Ⅱ型[8]｡荟萃分析结果显示,HIT 在使用普通肝素患者中的发生率为1. 7% ~ 4. 8% [18-20]｡HIT-Ⅰ型是肝素诱发的非免疫介导的血小板减少,其具有自限性,不会遗留血栓栓塞性后遗症;而HIT-Ⅱ型是肝素诱发的免疫介导的血小板减少[21]——肝素与血小板第Ⅳ因子结合,形成抗原复合物,一般多发生于肝素使用后5 d,体内抗体形成,从而激活抗原-抗体反应,诱导血小板的凋亡,同时抗原复合物亦能激活凝血瀑布效应,导致血栓栓塞性并发症[22],由于其可发生于术前血小板计数正常者,因而难以提前预防[23]｡
其次,静脉使用肝素后的术后恢复过程也值得关注｡为了防止局部出血及血肿形成,经股动脉脑血管造影的患者,若术中使用肝素,造影结束后一般不建议即刻拔鞘止血[24],而在拔鞘后,需要继续在股动脉穿刺处加压包扎,术肢制动6 ~ 12 h,平卧24 h｡术肢制动和卧床时间的延长,不仅给患者日常活动带来诸多不便,而且会增加患者的心理压力,导致精神紧张,出现失眠､焦虑甚至排泄困难等症状,患者的股动脉长时间受压,下肢活动受限,也容易形成下肢动静脉血栓[25],既不利于术后的康复,也增加临床风险和护理成本[26]｡
综上，虽然在脑血管造影术中静脉使用肝素是相对安全的，但是使用肝素的获益并不明显。考虑到静脉使用肝素带来的并发症风险及潜在的肝素滥用风险，脑血管造影术中应当考虑减少肝素的使用。
2 脑血管造影术中减少肝素剂量的可行性
国内外冠状动脉造影术中的小剂量肝素化(< 2 000 U)甚至无肝素化已在十余年前开始应用｡王挹青等[27]回顾性分析了1 400 例经股动脉行无肝素冠状动脉造影术的病例,结果显示,皮下血肿发生率为1. 8% (25 例),假性动脉瘤和动静脉瘘发生率为0. 07% (1 例),且无腹膜后血肿､急性心肌梗死､卒中及其他体循环栓塞事件发生｡Datta 等[28]分析了单中心使用常量肝素(5 000 U,1 220 例)､小剂量肝素(2 000 U,1380 例)及无肝素(1 180 例)的冠状动脉造影病例,结果表明,与常量肝素､小剂量肝素比较,无肝素化局部并发症(假性动脉瘤､局部血肿等)发生率最低[0 比0. 7% (9 /1 220)比0.1% (2 /1 380),P = 0. 023],血栓事件差异无统计学意义(P = 0. 419)｡而脑血管造影方面,如在MR CLEAN 中,大部分中心(12 /16)在急诊取栓术中使用肝素的患者比例<50% [5]｡但尽管目前尚无强有力的循证医学证据证实其必要性,国内仍在脑血管造影术中常规进行全身肝素化｡
减少肝素使用的一大顾虑是造影术中潜在的栓塞风险｡在生理条件下,人体的止血和促凝血系统与抗凝血和纤维蛋白溶解系统相互制约并处于动态平衡状态,以维持血管内的血液不断循环流动,即使血管局部有轻微损伤,也不会出血不止或因局部止血而发生广泛血栓或栓塞[29-30]｡而血管内血栓形成一般需满足三要素:血液高凝状态;血管内皮损伤;血液流速减慢｡在脑血管造影术中,血栓风险主要存在于:(1)高浓度碘对比剂的使用使血液处于相对高凝状态;(2)术中的导丝､导管虽是生物亲和性材料,但仍为异物,可能造成血管内皮损伤;(3)导丝､导管进入血管后,影响了血流动力学,尤其对进入导管内的血液流速会有极大影响｡Bendszus 等[31]针对脑血管造影术中肝素化､空气栓塞滤器的使用进行了前瞻性随机对照研究,共纳入150 例诊断性脑血管造影患者,随机分为3 组(普通肝素､空气滤器及对照组,每组50 例),比较术中多普勒检测的栓子信号及术后磁共振扩散加权成像上新发梗死发生率,结果显示,空气滤器组及普通肝素组在术后磁共振扩散加权成像上新发梗死发生率相当,均低于对照组[6% (3 例)比6% (3 例)比22% (11 例),P =0.002],但空气滤器组术中多普勒检测的栓子信号中位个数少于普通肝素组[29(0 ~ 112)比44(2 ~165),P = 0. 006],且操作时间越短,栓子信号越少,空气滤器保护作用越明显(Kendall′s τ = 0.18,Z =3.24,P <0. 01),提示介入术中栓塞风险与操作时间和操作难度有关,对于时间较短的简单造影,与空气滤器组相比,普通肝素组的空气栓塞风险比血栓风险可能更大｡Ari 等[32]的研究对比了常规全身肝素化组(70 ~100 IU/ kg,100例)与低剂量的局部冠状动脉内肝素化(1 000IU,100 例)患者的冠状动脉介入治疗结果显示,相较于常规全身肝素化的冠状动脉介入治疗,低剂量的局部冠状动脉内肝素化组术后的严重不良事件(死亡､心肌梗死或目标血管急性闭塞)发生率差异无统计学意义(1%比2%,P =0. 56)｡脑血管造影相较于冠状动脉介入治疗操作更为简单,且术中无需置入金属置入物,血栓栓塞的风险理论上更小｡参考低剂量的局部冠状动脉内肝素化行冠状动脉介入治疗的有效性与安全性,结合前文所述急诊取栓研究中的结果,作者认为,在脑血管造影术中减少肝素的剂量是可行的｡
防止脑血管造影术中导管内血栓形成能够帮助减少肝素的使用,比如术中导管持续冲洗｡Lee 等[33]针对经股动脉脑血管造影术中持续冲洗进行了单中心前瞻性随机对照研究,纳入50 例造影患者,随机分为间断冲洗组(25 例)和持续冲洗组(25 例),结果显示,持续冲洗组的手术时间[(26. 5 ± 3. 7)min比(29.6 ±2.8)min,P =0.004]､对比剂用量[(20. 2 ±4. 4)ml 比(57. 1 ±9. 0)ml,P <0. 01]都少于间断冲洗组｡早期的冲管操作通过注射器手动完成,在每隔1 min､导丝退出或更换造影血管时,注射生理盐水与对比剂的混合液体进行冲管,这种方式可导致手术总时间延长｡随着技术的进步,当下血管造影术一般使用高压灌注系统持续冲管,简化了操作,从而降低栓塞风险｡
脑血管造影术中减少肝素的使用,能减少相关不良事件发生的风险,也能加快造影术后患者的康复｡凝血功能正常的患者,在脑血管造影结束后即可拔出动脉鞘管,然后常规指压止血15 ~20 min ,伤口处即可形成血块封闭伤口以阻止穿刺点出血,2 h后皮肤血痂基本成型,而血管壁在30 ~ 60 min 内可形成凝血块封闭伤口,阻止继续出血[34]｡由此,减少肝素的使用可减少患者股动脉穿刺点的加压包扎､术肢制动及卧床时间,提前下地活动,缩短住院时间,并提高患者的舒适度,减少患者对脑血管造影的焦虑和恐惧｡
脑血管造影术中进行全身肝素化的获益并不明显，减少肝素的使用可以加快患者康复、提高舒适度。目前国内针对脑血管造影术中肝素使用的研究相对不足，探讨脑血管造影术中肝素的使用剂量对造影的影响是具有意义的，我们期待大型的随机对照临床研究进一步验证。
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