文章来源：中国脑血管病杂志, 2023, 20(4):217-222.
作者：孙大鹏 缪中荣
通信作者:缪中荣,Email:zhongrongm@ 163. com
摘要:桥接治疗是指在静脉溶栓基础上进行动脉血管内介入治疗｡目前,已完成了6项随机对照研究及多项真实世界研究来对比直接血管内取栓与静脉溶栓桥接血管内取栓治疗急性卒中患者的疗效｡该文对上述研究进行总结,并着重分析直接血管内取栓与标准静脉溶栓桥接血管内取栓治疗发病4. 5 h内卒中的随机对照研究(DIRECT-SAFE)的结果来探讨桥接治疗的未来,以期为临床实践提供参考｡
1 桥接治疗的现状
桥接治疗是指在静脉溶栓基础上进行动脉血管内介入治疗,分为直接桥接和挽救性桥接两种治疗方式,其中直接桥接治疗是在静脉溶栓后不观察､不等待溶栓效果,直接进行取栓治疗,而挽救性桥接治疗为在静脉溶栓后观察患者的神经功能变化,若无效再进一步考虑行取栓治疗｡
目前已经发布结果的6 项大型研究[1-6]均为在静脉溶栓基础上对急性颅内大血管闭塞进行取栓的研究｡这6项研究结果的发布改变了急性大血管闭塞的治疗指南,其中在延长时间进行溶栓治疗急性神经功能缺损-血管内治疗研究(extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intra-arterial, EXTEND-IA)[3]､SolitaireTM支架取栓治疗急性缺血性卒中研究(SolitaireTM with the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke, SWIFT-PRIME)[6]和急性缺血性卒中机械取栓效益评估研究(trial and cost effectiveness evaluation of intra-arterial thrombectomy in acute ischemic stroke, THRACE)[2]中纳入的患者全部进行了静脉溶栓桥接机械取栓治疗,而前循环近端闭塞小核心梗死灶血管内治疗试验(endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times, ESCAPE)[4]､荷兰血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验(multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands, MRCLEAN)[1]和8 h内前循环卒中应用Solitaire取栓与最佳药物治疗实现血管内再通比较研究(endovascular revascularization with Solitaire device versus best medicaltherapy in anterior circulation stroke within 8 hours, REVASCAT)[5]中纳入的患者有一部分未行桥接治疗(未进行桥接治疗的比例分别为24%､11%､27%)｡
基于以上6项临床研究的结果,2019 年美国心脏协会和美国卒中协会急性缺血性卒中早期管理指南[7]推荐,对于适合阿替普酶静脉溶栓的患者,即使考虑行机械取栓治疗,也应先给予阿替普酶静脉溶栓(Ⅰ 级推荐,A级证据);而对于拟行机械取栓治疗的患者,不应等待阿替普酶静脉溶栓后的治疗效果(Ⅲ级推荐,B-R级证据),等待阿替普酶静脉溶栓无效后再行机械取栓会延长血管再通时间｡多项血管内卒中试验评估高效再灌注研究(highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials,HERMES)[8]显示,若发病后3 h内实现血管再通,发病后90 d良好预后[改良Rankin量表(mRS)评分0 ~ 2分]患者的比例可达64%,而发病8 h内实现再通的患者发病后90 d良好预后比例为46%;发病至血管再通时间每延迟9 min,100 例患者中有1例患者预后更差(mRS评分增加1 分),入院至再通时间每延迟4 min,100 例患者中有1 例患者预后更差｡因此,目前的临床实践中应在时间窗内行静脉溶栓之后立刻启动取栓治疗｡
桥接治疗可改善患者正向血流､软化栓子､促进栓子良性移位(如从M1 段移位至M2 段,从基底动脉移位至P2段)､缩短血管再通时间､溶解狭窄血管远端栓子,对于入路迂曲和(或)取栓失败的患者,桥接治疗可增加血管再通的机会｡但是桥接治疗也存在一些缺陷,包括可能会延迟血管内治疗的时机,栓子不良移位(移位至狭窄血管远端或者分叉处)导致取栓困难,并且溶栓药物可能会导致患者出现过敏反应如血管源性水肿､低血压及类过敏反应,及血-脑屏障破坏､凝血障碍及神经毒性等[9]｡
2020至2022年发布的6项大型临床研究包括:中国急性大血管闭塞性缺血性卒中直接动脉取栓治疗的疗效评估研究(direct intraarterial thrombectomy in order to revascularize acute ischemic stroke patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals:a multicenter randomized clinical trial,DIRECT-MT)[10]､近端颅内闭塞引起的急性缺血性卒中静脉治疗后血管内治疗与直接血管内治疗对比研究(intravenous treatment followed by endovascular treatment versus direct endovascular treatment for acute ischemic stroke caused by a proximal intracranial occlusion,MR CLEAN-NO IV)[11]､前循环急性大血管闭塞患者直接血管内取栓与静脉溶栓联合血管内取栓的比较研究(direct endovascular thrombectomy vs combined intravenous therapy and endovascular thrombectomy for patients with acute large vessel occlusion in the anterior circulation,DEVT)[12]､颈内动脉或大脑中动脉M1 段闭塞的急性缺血性卒中血管内治疗合并或不合并静脉阿替普酶的随机研究(the randomized study of endovascular therapy with versus without intravenous tissue plasminogen activator in acute stroke with internal carotid artery and M1 occlusion,SKIP)[13]､SolitaireTM支架取栓联合静脉阿替普酶与直接SolitaireTM支架取栓治疗前循环卒中研究(SolitaireTM with the intention for thrombectomy plus intravenous t-PA versus direct Solitaire TM stent-retriever thrombectomy in acute anterior circulation stroke,SWIFT DIRECT)[14]和直接血管内取栓与标准静脉溶栓桥接血管内取栓治疗发病4 . 5 h内卒中的随机对照研究(a randomized controlled trial of direct endovascular clot retrieval versus standard bridging thrombolysis with endovascular clot retrieval within 4. 5 hours of stroke onset, DIRECT-SAFE)[15],均对比了桥接治疗与直接取栓的效果,这6 项研究的主要研究结局,2项发现非劣效性,3项未发现非劣效性,1项未发现优效性｡见表1｡
2 DIRECT-SAFE
DIRECT-SAFE是一项国际多中心､前瞻性､随机､开放标签､终点盲法试验(注册号:NCT03494920),由澳大利亚皇家墨尔本医院发起,在澳大利亚､新西兰､中国和越南的25 家医院开展入组,首都医科大学附属北京天坛医院作为中国的主研究中心联合中国区域内的其他10家中心,包括滨州市人民医院､北京丰台右安门医院､吉林大学中日联谊医院､靖江市人民医院､宁乡市人民医院､汕头市中心医院､茂名市人民医院､临沂市人民医院､天津市泰达医院以及南方医科大学顺德医院研究中心共同参与了此项研究｡研究结果于2022年7 月8日在《柳叶刀》杂志发表｡
DIRECT-SAFE旨在验证以下假设,即对于发病4. 5 h之内的大血管闭塞性急性缺血性卒中患者,直接血管内治疗效果不劣于标准桥接治疗(血管内取栓前行静脉溶栓)｡纳入标准包括行CT 排除颅内出血､梗死核心体积小于1 / 3大脑中动脉供血区,发病前mRS评分< 4分,经MR血管成像或CT血管成像证实为颈内动脉､大脑中动脉(M1､M2 段)､基底动脉闭塞,符合溶栓标准且未溶栓,患者或其家属同意行取栓治疗,发病至溶栓时间≤4. 5 h,发病至穿刺时间可为≤6 h,可于平扫CT后90 min内完成穿刺｡
这项研究纳入2018年6月2日至2021年7月8日期间颈内动脉颅内段､大脑中动脉､基底动脉闭塞的患者,按照1 ∶ 1 的比例随机分为直接取栓组和桥接治疗组｡桥接治疗组的患者均为取栓前接受静脉溶栓治疗(阿替普酶或替奈普酶)｡使用Trevo支架(史赛克,美国)为主的首选取栓装置,主要疗效终点为发病后90 d神经功能独立(mRS评分0 ~2 分)或神经功能恢复至基线水平的患者比例,非劣效界值为- 0. 1,针对意向性治疗人群和符合方案集人群进行分析｡
研究总计纳入295 例患者,其中直接取栓组148 例,桥接治疗组147 例,两组的基线数据均衡｡直接取栓组的146例患者中有80例(55%)､桥接治疗组有89 例(61%)患者达到了90 d神经功能独立或神经功能恢复至基线水平(意向性治疗人群风险绝对差值为- 0. 051,双侧检验95% CI:- 0. 160 ~0. 059;符合方案集人群风险绝对差值为- 0. 062,双侧检验95% CI:- 0. 173 ~ 0.049)｡两组的安全性结果(症状性颅内出血或死亡患者比例)相似｡直接取栓组2例(1%)患者出现症状性颅内出血,桥接治疗组1例(1%)患者出现症状性颅内出血(校正后的优势比值为1. 70,95% CI:0. 22 ~ 13. 04),直接取栓组中22例(15%)患者死亡,桥接治疗组中24例(16 %)患者死亡(校正后的优势比值为0 . 92,95 % CI:0. 46 ~ 1. 84)｡
与其他5项临床研究不同,DIRECT-SAFE预先设定的亚组分析结果显示,在亚洲地区人群中,相较于直接取栓,桥接治疗有更良好的获益[90 d mRS评分0 ~ 2分或90 d神经功能恢复至基线水平:57%比34%,OR = 0. 42,95% CI:0. 21 ~ 0.86;P = 0. 017]｡在预设的亚组分析的森林图上也可以看到,亚洲地区人群的桥接治疗效果优于直接取栓(OR = 0. 42,95% CI:0.21 ~ 0. 86,Pinteraction = 0. 024)｡因此,对于发病4. 5 h内的大血管闭塞性急性缺血性卒中患者,未证实直接取栓不劣于桥接治疗;DIRECT-SAFE提供了支持桥接治疗的证据｡虽然桥接治疗在目前的指南中为默认推荐,但基于现有的全部临床研究证据,对于静脉溶栓治疗潜在风险增加的特殊患者(时间窗较晚或梗死体积较大)以及可以直接前往能够快速提供急诊血管内取栓的医疗中心的患者,可以考虑直接行机械取栓｡
3 桥接治疗的未来
3. 1 改善缺血性卒中再灌注策略(improvingreperfusion strategies in ischemic stroke,IRIS)研究
在2023年的国际卒中大会上,IRIS协作组报告了2020—2022年6项研究的荟萃分析的初步结果｡排除了21 例基底动脉闭塞患者,IRIS 研究共纳入2 313例前循环颅内大血管闭塞患者,分为直接机械取栓组(1 153例)和桥接治疗组(1 160)例,研究结果显示,两组的主要终点(90 d mRS 评分有序分布)未达到预先设定的非劣效下限0. 82(commonOR:0. 89,95% CI:0. 76 ~ 1.04),基于设定的5%的非劣效界值,该研究并未能证明直接取栓非劣效于桥接取栓｡且与直接取栓相比,桥接取栓可获得较高的血管再通率,但颅内出血率较高｡值得注意的是,对于适合取栓的患者,取栓前的静脉溶栓并未增加患者获益(仅约2%的患者可能从取栓前的静脉溶栓中获益,即每治疗57例患者可能才有1例患者获益)｡
HERMES研究结果显示,与标准药物治疗相比,行机械取栓的前循环大血管闭塞患者良好预后(90 d mRS评分0 ~2分)比例可增加19. 5%(46. 0%比26. 5%)[16],而IRIS研究结果显示,与直接取栓治疗相比,行桥接治疗的前循环大血管闭塞患者术后90 d mRS评分0 ~ 2分比例仅增加约2%,差异较小｡因此,对于前循环大血管闭塞的卒中患者,应优先选择直接机械取栓,静脉溶栓不应延误动脉取栓,以尽可能使患者从直接动脉取栓中获益｡
3. 2 后随机对照研究时代的真实世界研究
在理想世界(高度标准化的环境)和理想人群(严格的纳入排除标准)中开展的随机对照研究结果的外推性,需要真实世界研究的验证｡
在以上6 项大型随机对照研究进行的同时,或者收尾的过程中,有3 项真实世界研究,包括中国的急性缺血性卒中血管内治疗关键技术和急救流程改进(endovascular treatment key technique and emergency work flow improvement of acute ischemic stroke,ANGEL-ACT)研究[17]､欧洲的卒中治疗的安全实施-国际卒中溶栓和取栓登记研究(safe implementation of treatment in stroke-international stroke thrombolysis and thrombectomy register,SITS-ISTR)[18]和美国国家卒中登记研究(get with the guidelines-stroke,GWTG-Stroke)[19]发表了关于桥接治疗与直接取栓的真实世界的研究情况｡
中国的ANGEL-ACT 研究纳入了全国26 个省市111 家中心的1 793 例患者,其中前循环卒中患者1 396 例,后循环卒中患者397 例｡该研究纳入排除标准较为宽泛(年龄≥ 18 岁,急性颅内大血管闭塞包括了前后循环的血管闭塞,血管内治疗包括机械取栓､动脉溶栓､血管成形术等),较能代表真实世界人群｡研究结果显示,直接取栓组(600 例)与桥接治疗组(426 例)术后90 d 的mRS 有序分布差异无统计学意义,证实了DIRECT-MT 和DEVT 这2 项中国的随机对照研究的试验结果,即在改善急性大血管闭塞患者90 d 功能结局方面,直接取栓与桥接取栓的效果相当｡但是,也应注意到,取栓前溶栓可能会延误入院至穿刺时间,增加症状性颅内出血和术中栓塞并发症的发生风险｡
欧洲的SITS-ISTR总计纳入42 个中心的6 350 例患者,其中3 944 例(62. 1%)患者接受了桥接治疗,研究结果显示,桥接治疗组患者术后90 d 的神经功能独立比例较单纯机械取栓更高(46. 4% 比40.3%,P < 0. 01),且术后3 个月病死率更低(20.3%比23. 3%,P = 0. 035),这与6 项随机对照研究的结果不同｡
美国的GWTG-Stroke 与欧洲SITS-ISTR 的结果相似,即与直接取栓比较,桥接治疗有增加症状性颅内出血的风险,但是具有更好的血管成功再通率,更高的住院期间的良好神经功能预后率和更低的病死率,提示桥接治疗有一定的效果｡GWTG-Stroke 中有部分患者为从初级卒中中心溶栓后转诊至具备取栓资质的中心,更加贴近真实世界情况,也更容易显示出桥接取栓治疗的优势｡该研究也存在局限性,如该研究为非随机对照研究,两组患者基线存在明显差异(年龄､心房颤动等),无术后90 d 神经功能预后的对比,入组标准更加宽泛(部分后循环血管闭塞的患者也被纳入)｡但是,该研究结果提示,临床医师在面临行桥接治疗还是直接取栓的选择时,应多维度地观察和综合考量现有临床研究证据,尤其是在真实世界背景下,对于特定的卒中患者(如需转诊至高级卒中中心的患者),提前溶栓治疗可能更容易发挥出优势,而具备取栓资质的高级卒中中心在面临出血风险较高的患者时,行直接取栓可能是更好的选择｡
4 未来工作展望
2022 年,对于发病4. 5 h 内合并大血管闭塞的急性前循环缺血性卒中患者,当直接转运至具备取栓能力的中心时,欧洲卒中组织和欧洲神经微创治疗学会推荐实施静脉溶栓桥接机械取栓,而不是直接机械取栓｡这两项治疗均应于到院后尽快实施,不能为尽快实施取栓治疗而不启动静脉溶栓,也不能因静脉溶栓延误机械取栓的治疗(中等证据级别,强推荐)[20]｡
因此,对于合并大血管闭塞的急性前循环缺血性卒中且符合静脉溶栓标准的患者,若症状识别4.5 h 之内送至具备取栓能力的中心,我们建议,对于符合影像学筛选标准的患者实施静脉溶栓桥接机械取栓,而不是直接行机械取栓治疗｡其中影像学筛选标准包括:扩散加权成像-液体衰减反转恢复序列不匹配及灌注成像梗死核心与缺血半暗带不匹配｡梗死核心与缺血半暗带不匹配的标准包括:(1)梗死核心体积< 70 ml;(2)低灌注区体积/梗死核心体积> 1. 2;(3)不匹配体积> 10 ml｡
5 总结
综上所述,DIRECT-SAFE 未证实直接取栓不劣于桥接治疗,亚洲地区患者行桥接治疗预后效果可能更佳｡对于时间窗内的患者,桥接治疗仍然是目前指南推荐的方案,应用新一代的静脉溶栓药物如替奈普酶等的桥接治疗具有潜在的优势｡期待更多关于反桥接治疗(先取栓,血管成功再通后再行药物溶栓)及后循环卒中桥接治疗的循证医学证据｡
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中国脑血管病杂志
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