氯代芳烃在Suzuki偶联反应中的活性很低？

Suzuki偶联反应在有机合成化学中通过卤代芳烃与芳基硼酸酯或硼酸反应构建C-C键、C-het (N, O 等)键和het-het键具有非常广泛的应用。

众所周知，在偶联反应中卤代芳烃的反应活性一般顺序为：I ≈OTf ＞ Br ＞＞ Cl，但有时为了考虑到反应的选择性和反应顺序问题，我们不得不使用氯代芳烃作为底物进行反应。由于氯代芳烃的反应活性很低，使得反应条件较为苛刻，要么不反应或收率低，要么由于反应条件的剧烈生成了副产物。这就要求我们对反应条件（如溶剂、催化剂种类、配体种类碱的强弱以及反应温度等）进行筛选，以便得到理想的反应结果。

    在前期推文什么是交叉偶联（cross-coupling）？中介绍到偶联反应在合成上就是作为亲电试剂的芳烃卤代物与作为亲核试剂的有机金属试剂发生的化学反应。因此，为了提高氯代芳烃的反应活性，一定要尽量提高亲电试剂的亲电能力或亲核试剂的亲核能力。有时改变偶联反应中的碱往往也能得到不错的反应结果。偶联反应中常用到的碱（pKa值越大，碱性越强）：无机碱碱性强弱：

NaOAc < KOAc < Na₂CO₃ < K₂CO₃< K₃PO₄ < Cs₂CO₃

有机碱碱性强弱：

NMM (Pka≈7.38) < Morpholine (Pka≈8.36) < DMAP (Pka≈9.2)< TEA (Pka≈11.01) < DIPEA (Pka≈11.26) < DBU (Pka≈12)。

    卤素作为诱导吸电子基往往会降低底物的反应活性，尤其对于氯原子来说，由于具有较强的电负性，在Suzuki反应中往往不能得到较为理想的反应结果。通过改变某些反应条件，对反应结果的改善往往是挺明显的。

1、改变配体的使用提高芳基氯代物得产率：

    使用dppb(1,4-双(二苯基膦)丁烷)或三环已基磷(PCy₃)作为钯的配体，可以有效地活化芳氯键，从而提高芳基氯代物的产率。

2、使用过渡金属镍作为催化剂：Ni(dppp)Cl2/K2CO3/dioxane

3、大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯：

    芳基硼酸的立体位阻对Suzuki coupling反应的影响比芳基卤的立体位阻对反应的影响大得多。将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，往往可以取得满意的结果；如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团，如酯基、氰基等，使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸,以无水K₃PO₄为碱, 用DMF作溶剂。

参考文献：

1. Tetrahedron Letter: Vol.37, No. l7, pp. 2993-2996, 1996.

2. Tetrahedron Letter: Vol. 38, No. 32, pp. 5575-5578, 1997.

3. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, No. 16.