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神的禁令——走进朊病毒的前世今生

神的禁令——走进朊病毒的前世今生

在丧尸题材电影《釜山行》的开头,一头鹿被货车撞死在地上,没过多久又肢体扭曲着站了起来,形同丧尸,令人毛骨悚然(图1)。电影中夸张怪异的事件有虚构成分,但是近年来关于北美爆发的“僵尸鹿”的报道时常引起人们的担忧。这些鹿行动迟缓流口水,视危险而不见,身形消瘦憔悴,于是被研究人员形容为“僵尸鹿”。引起这些病变的不是别的,正是颠覆传统中心法则的——朊病毒。

图 1 电影《釜山行》剧照

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一、朊病毒的发现史

关于朊病毒最早的发现是在1970年,欧洲某些地区出现了一种病羊,它们平衡失调,最终瘫痪死亡,且不停地在地上、栅栏上摩擦身体,磨破出血也不会停止,于是被称为“羊瘙痒症”(图2)。当时人们并不知晓引起该疾病的原因。

图 2 羊瘙痒症

1957年,美国科学家盖杜谢克深入南太平洋的热带雨林中考察,研究一种离奇疾病“库鲁病”。患者常表现为关节疼痛、全身乏力、行走困难、全身颤抖、记忆丧失、痴呆等。偶然的一次葬礼祭祀中,他发现当地人有分食尸体的习俗。于是盖杜谢克偷偷携带部分大脑样品回到实验室,通过深入分析,他惊奇地发现了该疾病的致病因子是某种蛋白质而非常规的携带核酸的病原体,并因此荣获1976年诺贝尔生理学或医学奖。

1972年起,美国神经学家普鲁西纳利用小鼠动物模型研究羊瘙痒症。他利用核酸酶和蛋白酶进一步证实该病原体是蛋白质。他将这种蛋白质致病因子命名为“朊病毒”,并提出了“蛋白质构象致病假说”。由于普鲁西纳“离经叛道”的超前预测和创新大胆的出色研究,他在1997年荣获诺贝尔奖生理学和医学奖。

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二、朊病毒构象改变致病机制

疯牛病等疾病是由朊病毒蛋白(prion protein, PrP)引起一组人和动物神经退行性病变,这类疾病具有传染性、遗传性和散在发病的特点。PrP的传播不依赖核酸,而是利用传染性蛋白颗粒完成的,这一本质颠覆了人们的认知,打破了传统的中心法则。在正常人和动物的脑组织内,PrP的水溶性极强,二级结构多为α-螺旋,称为PrPc。但PrPc在某种因素的作用下,在一级结构不变的情况下二级结构转变为富含β-折叠的PrPSc,PrPSc再通过复杂机制诱导富含α-螺旋的PrPc重新折叠为富含β-折叠的PrPSc造成错误蛋白的不断产生(图3)。PrPSc水溶性很差,易相互聚集沉淀,最终形成淀粉样纤维沉淀,病理切片表现为脑组织空泡样(图4)。

图 3 朊病毒蛋白构型转变致病

图 4 感染牛大脑变化

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三、历史上的朊病毒

库鲁病是最早被研究的人类朊病毒病,该病患者症状出现小脑性共济失调并逐渐加重,寒战样震颤,至后期痴呆,瘫痪和尿失禁,最终因丧失运动能力而死亡。库鲁病的传播源于一个令现代人感到恐惧的习俗——食人(图5)。曾经巴布亚—新几内亚东部高地的土著部落有食用已故亲人的脏器以示怀念的传播习俗,自从这一习俗被废止后已无新发病例。

图 5 食人习俗

大名鼎鼎的疯牛病也难逃“同类相食”的可怖联想。1985年,疯牛病在英国被首次发现。一位农户发现自家有一头牛精神不振,难以站立,发病而亡。死去的病牛并未得到妥善的处理,而是重新制作成牛饲料,喂养给其他健康的牛,于是,逐渐越来越多的牛出现了类似的状况,最终病死。然而,考虑到畜牧养殖和牛肉生产在国家经济中的比重,英国政府并未采取相应的措施,而是选择隐瞒,继续将病牛加工成牛肉和骨粉,销售并出口到其他的国家,造成了疯牛病的传播。1996年英国,一位名叫史蒂芬的年轻人惨死于疯牛病引起的克雅氏症。这也预示着,一场震撼世界的疯牛病危机爆发了。1996年3月20日,英国政府终于发布了长达10卷的疯牛病调查报告,首次承认食用疯牛肉可能导致一种脑衰竭的绝症,迄今英国已发生10起这种病症,其中8人死亡。消息传出,在英国和全球引起恐慌。之后的10年,这种病迅速蔓延,英国每年有成千上万头牛因患这种病导致神经错乱、痴呆,不久死亡。英国的牛肉贸易也收到重大的打击,除了进口牛肉的开销,大量病死牛的无害化处理也花费巨大的财力物力。疯牛病的传播已经对世界造成了巨大恐慌和经济损失。

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四、当今的朊病毒

朊病毒的发病途径主要有:遗传性、食用污染的肉类以及医源性感染。一项针对克雅氏病(CJD)的全球调查综述发现,虽然CJD,尤其是医源性CJD很少见,但散发性CJD的发病率正在增加。自1990年以来,英国已有3873人转介进行调查,2541人死于明确或可能的 CJD(截至2019年1月31日)。根据 2005 年以后发表的监测研究,克雅氏病的全球发病率通常约为每年百万分之1-2例(图6)。在可以访问的已建立的监测单位转诊疑似朊病毒病病例的地区,发病率增加更有可能被报告公布。

图 6 全球报告每百万人的散发性克雅氏病发病率

目前由于常规的消毒方法对致病因子(朊毒体)无效,感染后血清学无法检出,在潜伏期时组织已具有传染性,克雅氏病 (CJD)的防治以受到国际社会广泛关注。根据广东省疾病预防控制中心的健康科普,克雅氏病 (CJD)的预防集中在一下几个方面:医源性CJD的预防,一方面要防止经献血或捐献器官而传播,另一方面要防止在外科手术特别是神经外科和眼科等手术时因污染的手术器械和用具消毒灭菌不彻底而引起医源性感染,对污染物做好彻底高压灭菌;禁止用牛羊等反刍动物的内脏骨肉粉作为饲料添加剂喂养牛等反刍动物,以防止病原因子进入食物链;对从有疯牛病发生的国家进口的活牛(包括胚胎) 及其制品,必须严地进行特殊检疫及全面追踪调查,以加强监测工作防止输入性感染。

作者:衡雯轩,南京医科大学第一临床医学院2021级天元班

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