医学期刊《柳叶刀》杂志发表一篇来自美国范德堡大学（Vanderbilt University）的通讯文章，研究者们分析了免疫检查点抑制剂（抗PD1疗法等）治疗之后发生严重心肌炎的101例患者的详细资料，警告使用这类疗法的患者要高度警惕这类肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎，目前没有有效治疗手段，死亡率高达46%。
人类肿瘤治疗史上的里程碑无疑一定有一座是肿瘤免疫疗法的。
而肿瘤免疫疗法的主要两大领域，细胞免疫治疗以及以PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂都在飞速发展。而目前已经上市的细胞免疫治疗代表CAR-T极其高昂的价格和仅针对部分血液肿瘤，其普遍性和性价比目前远远没有以PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂疗法广受关注。
目前，已经有5种抗PD1/PDL1抗体药物上市，包括默沙东的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo、罗氏的Tecentriq、辉瑞和德国默克生产的Bavencio以及阿斯利康生产的Imfinzi。其在治疗多种类型的肿瘤方面取得了里程碑式的成就，目前已经在多个国家上市，国产的药物也已经正在路上。
目前，抗PD-1/PD-L1抗体已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微卫星不稳定的实体瘤。
此外，这类免疫疗法在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、软组织肉瘤、胸腺癌、神经内分泌肿瘤等其他众多实体瘤中，也已有初步的数据。
随着上述药物的广泛批准使用，越来越多的肿瘤患者使用这一类药物，患者数量的增加使得其相关的并发症逐渐浮出水面，比如，免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌、免疫性心脏炎症甚至免疫性神经系统炎症，已经夺去了一条又一条生命。
▲研究者们在权威医学期刊《柳叶刀》上面发表的文章
近日，最新一期著名医学期刊《柳叶刀》杂志发表一篇来自美国范德堡大学（Vanderbilt University）的通讯文章，研究者们分析了免疫检查点抑制剂（抗PD1疗法等）治疗之后发生严重心肌炎的101例患者的详细资料，警告使用这类疗法的患者要高度警惕这类肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎，目前没有有效治疗手段，死亡率高达46%【1】。
事实上，早在2016年，另一世界著名医学期刊《新英格兰杂志》就曾报道过两例黑色素瘤患者因免疫检查点抑制剂治疗而导致严重心肌炎而死亡的案例，但是也引起了全球关注【2】。彼时，《新英格兰杂志》就曾指出PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到千分之三左右，一旦发生严重的心肌炎，病死率极高。
▲2016年在《NEJM》上面的相关报道
美国范德堡大学医学中心的Douglas B Johnson教授领导的研究小组，通过详细分析多个大型数据库，发现随着使用PD-1抑制剂的病人越来越多，最近三年报道PD-1抑制剂导致免疫性心肌炎的案例越来越多。
2014年及以前（注：PD-1抗体最早的临床试验是2006年启动的；2014年下旬，第一款PD-1抗体正式在日本和美国上市），只报道了3例；2015年，报道了6例；2016年报道了15例；而2017年，已经报道了77例。这一次，Douglas B Johnson教授等人对临床资料齐全的101例患者的规律进行了详细的汇总：
▲在《柳叶刀》文章上面统计的这101例患者的详细分析情况
先来看看这些患者的基本情况：
因使用免疫检查点抑制剂而发生严重心肌炎的患者，中位年龄是69岁，罹患的肿瘤主要是肺癌、恶性黑色素瘤和肾癌（因为这几个癌症，PD-1抗体上市时间较早，使用的人较多）。其中，75%的患者没有心脏相关的疾病，没有同时服用心脏病的药物或者糖尿病的药物（排除心脏相关疾病，也就是说这些患者本来的心血管是好的）。57%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗，27%的患者接受的是PD-1抑制剂联合伊匹木单抗（Yervoy ，ipilimumab，anti-CTLA4）治疗。
研究表明，从接受PD-1抑制剂到发生严重心肌炎的中位时间间隔是27天，76%的病人心肌炎都在用药6周内就出现了，间隔时间最短的患者是5天就出现了。
除了心肌炎，大多数患者还同时合并了其他的免疫性炎症，比如：肌炎、重症肌无力、严重的皮疹、肠炎等。虽然经过积极的抢救，依然有46位患者不幸去世，病死率高达46%，而接受PD-1抑制剂联合伊匹木单抗的患者，心肌炎则更严重，病死率是67%；而PD-1抑制剂单用，病死率为36%，相对小一些。
PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）现状：
当前全球肿瘤治疗的革命正在进行中。免疫疗法很明显将会彻底终结人类同肿瘤的漫长战争。这场战争中PD-1/PD-L1免疫药物，起到了领导作用。PD-1免疫疗法利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。
PD-1/PD-L1免疫疗法的疗效：
传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命奇迹。
在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！
总之，免疫疗法具备更好的治疗效果，体现在：
1：免疫疗法有更广谱的抗癌效果（O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种）。
2：免疫疗法比化疗的整体副作用要小得多。
3：免疫疗法如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同。
PD-1药物基本信息：
目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个，
O药：
Opdivo(Nivolumab)
K药：
Keytruda(Pembrolizumab)
T药：
Tecentriq(Atezolizumab)
I药：
Imfinzi(Durvalumab)
B药：
Bavencio(Avelumab)
| 俗称 | O药 | K药 | T药 | I药 | B药 |
| 英文名 | Opdivo | Keytruda | Tecentriq | Imfinzi | Bavencio |
| 通用名 | Nivolumab | Pembrolizumab | Atezolizumab | Durvalumab | Avelumab |
| 纳武单抗 | 派姆单抗 | 阿特朱单抗 | 德鲁瓦单抗 | -- | |
| 商品名 | 欧狄沃 | 可瑞达 | -- | -- | -- |
| 生产商 | 百时美施贵宝 | 默沙东 | 罗氏基因泰康 | 阿斯利康 | 默克/辉瑞 |
| 靶点 | PD-1 | PD-1 | PD-L1 | PD-L1 | PD-L1 |
| 适应症 | 黑色素瘤非小细胞肺癌肾癌经典型霍奇金淋巴瘤头颈鳞状细胞癌尿路上皮癌结直肠癌肝细胞癌小细胞肺癌 | 黑色素瘤非小细胞肺癌肾癌头颈鳞状细胞癌尿路上皮癌结直肠癌胃癌及胃食管交界处腺癌MSI-H/DMMR实体瘤宫颈癌 | 局部晚期或转移性尿路上皮癌 | 局部晚期或转移性尿路上皮癌非小细胞肺癌 | 转移性Merkel细胞癌膀胱癌 |
| 首次获批时间 | 2014/12 | 2014/09 | 2016/10 | 2017/05 | 2017/03 |
| 使用周期 | 1次/2周 | 1次/3周 | 1次/3周 | 1次/2周 | 1次/2周 |
| 使用剂量 | 3mg/Kg | 2 mg/Kg | 1200 mg | 10 mg/Kg | 10mg/Kg |
| 剂型规格 | 100mg40mg | 100mg50mg | 1200 mg | 500mg120mg | 200mg |
| 美国价格 | 2717.5$/100mg | 4757.71$/100mg | -- | 881.67/120mg | 1607.89/200mg |
| 香港价格 | 18916hkd8795hkd | 36327 hkd21893 hkd | 74000hkd | 34500 hkd8250 hkd | -- |
| 大陆价格 | 9260元4591元 | 暂未公布 | 未定价 | 未定价 | 未定价 |
| 大陆上市时间 | 20180615 | 20180725 | |||
| 获批适应症 | 经过系统治疗的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者） | 一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者 |
PD-1药物副作用
免疫检查点抑制剂（PD-1抗体药物或PD-L1抗体药物），总体的副作用远小于传统的放化疗。
最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。
本文罗列此类药物的临床副作用如下：
此外，使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植，警惕由此产生的并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。
PD-1组合疗法：
PD-1药物采用组合疗法，可以把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。
目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：
（1） 联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。
（2） 联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
（3） 联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。
（4） 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。
（5） 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。
（6） 联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。
（7） 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。
在检测指导下使用PD-1药物
PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能够最终获益，医学人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考：
（1） PD-L1表达
PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。
研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。
（2） MSI（微卫星）检测
微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。
研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。
（3） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测
肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。
（4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测
通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。
结语：
在医学高速发展的今天，迅速获得最新的医学技术、新特药，可能就会挽救一条宝贵的生命。免疫疗法目前仍不能保证对每一位患者都起效，但是对于有效的患者，就百分之百地意味着希望之门打开了。不要停止治疗！在终身治愈癌症的道路上，免疫疗法是最有希望成功的！
免责声明：本文部分内容来源于《柳叶刀》杂志、海峰医学及肿瘤医生贝塔，仅作科学传播使用，不承担任何责任。
参考资料：
1. Increased reporting of fatal immune checkpointinhibitor-associated myocarditis.2018.
2. Fulminant Myocarditis with CombinationImmune Checkpoint Blockade.2016.
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