柴博、邓周宇 2019年8月2日
支撑评级的要点
疫苗行业无论从全球市场还是公司角度都是品种驱动型，几乎所有的“重磅炸弹”都来自GPSM四大巨头。从辉瑞或GSK的发展路径看，是由超级重磅品种推动或是持续不断的多品类推陈出新才造就了巨头地位。疫苗品种规模的大小具有DT和ET的特点，即Disease Talks & Effectiveness Talks，发病率决定了赛道的宽度，效果（技术和工艺）决定了赛道的高度。发病率越高且疾病进展危害越大的疾病其疫苗市场规模也越大，尤其是人体常见且只有在免疫力低下时发病的寄生菌或病毒，未来将会有更多的重磅疫苗来自病毒感染类疾病。即使是发病率高的疾病，制备出的疫苗保护率不能超过现有疫苗或保护率提升不明显，都不能成为真正的重磅品种。正因各疾病发病特点的差异，决定了疫苗市场的结构趋于“积木式”，而工艺和技术的积累又具有连续性因而大品种只会从积累深厚的企业中诞生。从全球前十大疫苗品种的历史销售额看，重磅品种都具有上市时起步销售额较大（起步都在2亿美金以上）、年均复合增速在7%-10%的特点。其另一个特点是部分以消灭传染病为诉求的临床刚需品种逐渐被以预防疾病或改善生存质量为目的的消费型疫苗超越，或是被技术突破实现良好的疾病预防效果的疫苗超越。PMIngLiU;">
疫苗的消费属性不同于药品，一些重磅药品需要终生服药，因此价格敏感度会更高，随着价格下降其渗透率会提升、产品生命周期会延长。重磅疫苗不仅起始销售额远高于药品，在10-15年内达到销售峰值，直至新一代疫苗出现，其销售额会快速回落，其产品的替代性较药品更加明显。对于中国市场，由于地域和经济水平的差异，加强了其价格敏感性，其渗透率的提升过程会被延长，因此在15年左右的时间中其现金流起始阶段以“幂函数”的形式爬坡，而后保持一个相对线性的增长过程。根据测算，国内儿童&青少年中HPV疫苗将成为最大的品种，预计2031年达到360亿，其次为肺炎13价疫苗达到114亿、DTaP为基础的四联/五联/六联疫苗到2030年达到76亿、EV71疫苗达到49亿、MCV4超过40亿，其他疫苗市场规模在30亿左右。成人新型疫苗中带状疱疹将成为最大的品种2034年达到181亿、其次为肺炎球菌多糖疫苗2030年达到42亿、HPV疫苗2031年达到28亿、四价流感疫苗2032年达到24亿。2016-2030年儿童&青少年疫苗市场的CAGR为10.83%；叠加成人疫苗市场，则2016-2030年总体疫苗市场的CAGR为12.16%。
从19世纪末至21世纪初疫苗发展历程看，19世纪80年代-20世纪20年代完成了细菌减毒传代培养技术储备、实现了细菌灭活和减毒活疫苗的制备；30-60年代完成病毒从动物体内至体外细胞培养的技术积累、实现了病毒减毒活疫苗的工业化生产；60年代超速离心和色谱层析技术的发展，使得70年代多糖组分疫苗和蛋白组分疫苗相继上市； 80年代多糖-蛋白结合技术出现，使得多糖免疫原性加强；80年代DNA重组技术大规模应用，并出现了基因重组疫苗；70年代组分疫苗的成熟，使得80-90年代无细胞多联疫苗成功问世；70年代的组分纯化、80年代蛋白结合技术的成熟，使得21世纪初出现多价的多糖-蛋白结合疫苗；80年代基因测序等对病毒基因序列的了解使得90年代合成了病毒样颗粒（VLP），至21世纪初出现了多价VLP疫苗；另外测序技术的成熟使得反向疫苗学出现，21世纪初反向疫苗学疫苗上市。我国民营企业涉足疫苗行业是在20世纪90年代，这些企业在2005-2006年开始立项多糖结合或多联疫苗的研发，通过技术引进及十多年的消化吸收和工艺摸索，目前已经达到相对成熟水平，后续将处于一个成本持续下降的通道。此外，国际巨头的产品都是面向全球市场，而国内企业的产品基本面向大陆市场，因此从生产规模、价格和销售能力三个方面，国内企业均处于优势地位。
重点推荐
推荐康泰生物（300601）、智飞生物（300122）和沃森生物（300142），并建议重点关注港股上市公司康希诺生物（6185.HK）。
评级面临的主要风险
出现疫苗接种事故，市场竞争加剧，上市公司业绩不达预期。
市场篇
疫苗行业无论从全球市场还是公司角度都是品种驱动型，根据各公司财报数据，2018年前五大品种（按商品名算）占了全球疫苗市场的近30%、前十大品种占全球市场的37.68%；几乎所有的“重磅炸弹”都来自GPSM四大巨头（葛兰素史克、辉瑞、赛诺菲巴斯德和默克/默沙东），而拥有重磅品种越多或单品种规模越大的企业其复合增速也越快。由于疫苗技术代际的大跨越需要多学科的发展和支持，一般需要30-40年左右的时间完成积累，同一品类疫苗的再次创新和技术升级需要10-15年的时间（见技术篇的分析），因此疫苗市场的竞争格局相对稳定，而且新的重磅炸弹都是从技术和工艺积累颇深的企业里孕育而生。
从GPSM四大巨头近十年疫苗业务增速看，GSK的持续增速最高2007-2018年复合增速为10.36%，辉瑞2010-2018年的复合增速为7.54%，而默克和赛诺菲巴斯德2007-2018年复合增速分别为4.30%和3.78%。辉瑞疫苗业务的增长主要来自2009年收购惠氏获得的PCV13（13价肺炎球菌结合疫苗），而B型脑膜炎疫苗、森林脑炎疫苗，以及从百特收购的C型脑膜炎疫苗和从GSK收购的两种ACWY四价脑膜炎疫苗都增长较慢。虽然GSK缺乏如PCV13、HPV4/9这样的超级重磅品种，但是GSK在大部分品类都上市了具备一定竞争优势的品种，如甲/乙肝疫苗、百白破多联疫苗、脑膜炎疫苗、麻腮风&水痘疫苗、带状疱疹病毒疫苗等，多品种的技术工艺储备以及佐剂的领先优势，造就了GSK疫苗业务的持续高增长。
什么样的品种才会成为“重磅炸弹”甚至超级重磅品种？疫苗品种规模的大小具有DT和ET的特点，即Disease Talks & Effectiveness Talks，发病率决定了赛道的宽度，效果（技术和工艺）决定了赛道的高度。发病率越高且疾病进展危害越大的疾病其疫苗市场规模也越大，尤其是人体常见的寄生菌或病毒只有在免疫力低下时发病，如肺炎球菌、流感病毒、人乳头瘤病毒、带状疱疹病毒等，对于该类疾病的预防需求也越迫切。未来将会有更多的重磅疫苗来自病毒感染类疾病，因为20世纪初已经解决了细菌的分离、培养和疫苗制备，病毒的分离培养和疫苗制备技术在20世纪60年代逐渐成熟，70年代出现了基因工程技术，更多的病毒疫苗需要借助基因工程技术和优良的佐剂，因此未来病毒疫苗会诞生大批“重磅炸弹”。赛道高度的决定因素是技术、工艺的稳定性和有效性，这既是疫苗产业的命门，也是决定是否可以长期在市场存续的关键，如1999年退市的轮状病毒疫苗RotaShield和在欧洲退市的六联苗Hexavac，抑或是无法在美国获批的Infanrix Hexa以及预防效果不够好被同类竞品替代的带状疱疹疫苗Zostavax，都是因为安全性或有效性出现问题而淡出市场。即使是发病率高的疾病，制备出的疫苗保护率不能超过现有疫苗或保护率提升不明显，都不能成为真正的重磅品种。正因各疾病发病特点的差异，决定了疫苗市场的结构趋于“积木式”，而工艺和技术的积累又具有连续性因而大品种只会从积累深厚的企业中诞生。
从全球前十大疫苗品种的历史销售额看，重磅品种都具有上市时的起步销售额较大（起步都在2亿美金以上）、年均复合增速在7%-10%的特点。排名前十的疫苗具有另一个特点，即部分以消灭传染病为诉求的临床刚需品种，如麻腮风水痘疫苗、百白破疫苗、AC群脑膜炎疫苗，逐渐被以预防疾病或改善生存质量为目的的消费型疫苗超越，如HPV疫苗、流感疫苗、带状疱疹疫苗，或是被技术突破实现良好的疾病预防效果的疫苗超越，如B型脑膜炎疫苗、13价肺炎球菌结合疫苗。
疫苗的消费属性不同于药品，大部分儿童疫苗在6岁以前即完成了接种（HPV疫苗、流感疫苗除外），或者是在60岁之后完成接种后不存在再次接种的必要（如带状疱疹疫苗、肺炎球菌疫苗），而一些重磅药品需要终生服药，因此药品对价格的敏感度会更高，随着价格下降其渗透率会提升、产品生命周期会延长。重磅疫苗不仅起始销售额远高于药品，而且会在上市早期纳入部分国家的计划免疫体系内，并得到如全球疫苗联盟（GAVI）、世卫组织、美国免疫咨询委员会（ACIP）的推荐，在10-15年内迅速达到销售峰值，直至新一代的疫苗出现，其销售额会快速回落，其产品的替代性较药品更加明显。对于中国市场，由于地域和经济水平的差异，加强了其价格敏感性，其渗透率的提升过程会被延长，因此在15年左右的时间中其现金流起始阶段以“幂函数”的形式爬坡，而后保持一个相对线性的增长过程。对于测算若干年后某疫苗市场规模最关键的变量为渗透率，而渗透率的决定因素为是否纳入计划免疫范围、疾病的危害性和疫苗的有效性。
对于卡介苗、脊灰、乙肝、百白破、麻疹、风疹等常规疫苗在世界范围内的接种覆盖率（渗透率）都较高达到了70%-80%以上。2017年东南亚国家轮状病毒完成最后一剂接种的儿童仅占9%，接种3剂肺炎结合疫苗的儿童仅12%，因此新型疫苗在东南亚地区仍存在较大的增长潜力。
以美国成熟市场为例，几乎所有儿童疫苗都纳入了计划免疫体系，除甲肝、轮状病毒和流感疫苗外，其他疫苗的渗透率都超过了90%。因此借鉴全球平均水平和美国渗透率，可以50%-60%作为中国新型疫苗市场成熟的渗透率假设值。
参考美国成熟疫苗市场的渗透率以及全球常规疫苗的渗透率水平，我们给出如下假设以测算部分新型疫苗在中国的市场规模（具体假设数据见表格）：
1. 考虑到“技术篇”的结论一代疫苗的生命周期为10-15年，以及中国疫苗市场的特殊性，假设一代新型疫苗在中国的生命周期至少为15年；
2. 存在部分人群未完成全程的疫苗接种，但我们以接种全程疫苗的剂数测算市场规模（PCV13除外）；
3. 部分疫苗尚未在国内上市，或国产疫苗仍未获批，我们以进口疫苗中标价的70%作为国产疫苗的中标价测算市场规模。
根据上述测算，国内儿童&青少年中HPV疫苗将成为最大的品种之一，预计2031年达到360亿，其次为肺炎13价疫苗达到114亿（见品种篇13价疫苗优越性超过7价等结合疫苗将会成为市场主流）、DTaP为基础的四联&五联&六联疫苗到2030年达到76亿、EV71疫苗达到49亿、MCV4超过40亿，其他疫苗市场规模在30亿左右。
成人新型疫苗中带状疱疹将成为最大的品种2034年达到181亿、其次为肺炎球菌多糖疫苗2030年达到42亿、HPV疫苗2031年达到28亿、四价流感疫苗2032年达到24亿。
2016-2030年儿童&青少年新型疫苗市场的复合增速为21.34%、成人新型疫苗的复合增速为28.04%。若将狂犬病疫苗、Hib疫苗、水痘疫苗、二价脑膜炎结合疫苗、三价流感疫苗等对应的150亿左右市场计入，则2016-2030年儿童&青少年疫苗市场的CAGR为10.83%；若叠加成人疫苗市场，则2016-2030年总体疫苗市场的CAGR为12.16%。
技术篇
从19世纪末至21世纪初疫苗技术和品种的发展历程看，20世纪70年代以前疫苗的上市进程较慢，30年代以前认为只有减毒的细菌才能用于制造疫苗，虽然50年代解决了病毒的培养问题但毒种仍需经过十余年的减毒驯化过程疫苗上市依然很慢，70年代解决了多糖和蛋白的纯化工艺后，疫苗的品种问世速度逐渐加快。19世纪80年代-20世纪20年代完成了细菌减毒传代培养技术储备、实现了细菌灭活和减毒活疫苗的制备；30-60年代完成病毒从动物体内至体外细胞培养的技术积累、实现了病毒减毒活疫苗的工业化生产；60年代超速离心和色谱层析技术的发展，使得70年代多糖组分疫苗和蛋白组分疫苗相继上市，这为多糖和蛋白结合技术的发展奠定了基础； 80年代多糖-蛋白结合技术出现，使得高纯度的多糖免疫原性加强；70年代DNA重组技术出现，80年代开始大规模应用，并出现了基因重组疫苗；70年代组分疫苗的成熟，使得80-90年代无细胞的多联疫苗成功问世；70年代的组分纯化、80年代蛋白结合技术的成熟，使得21世纪初出现多价的多糖-蛋白结合疫苗；80年代基因测序等对病毒基因序列的了解使得90年代合成了病毒样颗粒（VLP），至21世纪初出现了多价VLP疫苗；另外测序技术的成熟使得反向疫苗学出现，21世纪初通过反向疫苗学发现保护性抗原的疫苗上市。
从疫苗相关技术发展过程看，一代技术的跨越需要30-40年左右的时间，一代技术从逐渐成熟到疫苗上市使用或产品/技术的再次升级需要10-15年。下一代的疫苗技术主要集中在病毒载体疫苗、核酸疫苗和反向疫苗学技术。从20世纪80年代基因重组技术的应用及1988年Taylor提出非复制型病毒载体的概念，这类技术的成熟应用（如腺病毒载体疫苗）预计在2028年。核酸疫苗的概念起始于1990年，预计该技术的成熟应用在2030年之后。反向疫苗学技术成功应用及疫苗上市是在2014年，预计借助该技术研发出新的重磅疫苗会在2024-2029年。
多联多价疫苗在全球上市的时间集中在2000年左右，并在2010年左右完成了升级，考虑到麻腮风水痘、DTaP为基础的五联&六联疫苗已经达到多联的上限，同时HPV、肺炎球菌疫苗的保护效果已经非常良好。因此下次可升级的多联或多价疫苗有限，更可能的创新趋势为利用反向疫苗学找到其他病原体的有效抗原组分，或者是在病毒载体和佐剂方面的创新提升现有疫苗的免疫效果，预计下一批创新疫苗品种会在2025-2030年逐渐进入中国市场。对于现有的多联多价进口疫苗，纵向看相关技术到2020年已历时40年发展相当成熟，我国民营企业涉足疫苗行业是在20世纪90年代，这些企业在2005-2006年开始立项多糖结合或多联疫苗的研发，通过技术引进及十多年的消化吸收和工艺摸索，目前已经达到相对成熟水平，后续将处于一个成本持续下降的通道。此外，国际巨头的产品都是面向全球市场，而国内企业的产品基本面向大陆市场，因此从生产规模、价格和销售能力三个方面，国内企业均处于优势地位。未来5-10年内中国市场更多是国内企业之间的竞争，届时谁将胜出占据大部分市场，除了比拼销售网络，就看之前十年里谁对于疫苗制造工艺中关键技术消化吸收再创新的能力更强。
传统疫苗制备工艺流程大致分为五大步骤，包括病原体或工程菌的培养、初步澄清和纯化、疫苗抗原的进一步纯化、后加工处理、分装冻干等，其中最关键的环节为病原体的筛选和培养、载体蛋白制备与结合、佐剂吸附。在传统的疫苗生产工艺流程中，核心之一是病原体的筛选及规模化培养技术，后续工艺主要影响抗原的免疫原性和回收量等方面（更多是质控的好坏），如历史上从病毒的组织培养至减毒活疫苗的上市历时20多年，后续病毒培养技术成熟后水痘病毒从第一次分离成功至疫苗上市也用时6年。对应到如今反向疫苗学技术，则是病原体基因组序列的分析和预测，筛选最合适的保护性抗原，这个过程也至少需要2-5年的时间。疫苗生产的另一类核心工艺是载体蛋白的选择、制备、与多糖分子的结合，以及佐剂对抗原的吸附，一方面这两种技术直接影响了保护性抗原的免疫原性（如是否能够在婴幼儿和免疫力低下人群使用），另一方面也是国际巨头差异化竞争设置专利壁垒的环节。
灭活或减毒疫苗研制成功的关键为筛选原始分离传代背景清楚、免疫原性强、交叉和中和能力广，且经历若干代培养病原生物学和遗传学特性都很稳定的疫苗候选疫苗株。对病毒或细菌的病原学、感染、致病机制等深入研究是非常关键且基础的，不同基因型、不同亚型、甚至同一亚型不同来源的毒株或菌株，其抗原性和免疫原性可能存在差异，给疫苗毒株或菌株的选择和确定提出了严峻的挑战，需对不同毒株或菌株的交叉保护水平进行系统的对比研究。我国于2010年4月发布了预防性疫苗临床前研究指导原则，该原则规定，对疫苗候选菌毒种应收集不同地区、不同时期、不同年龄和性别、疾病不同症状或严重程度、不同样本采集方式或来源的至少10个以上菌毒株进行生物学研究和比较，分析其异同点。在建立原始菌毒种库前应考虑选择有代表性的2-3株菌毒种，用适宜的方法进行毒株的纯化，挑取遗传稳定性与原始种子一致的毒株。同时进行三级种子批建立和工艺适应性、免疫原性和免疫效果比较研究。分析在种子批建立传代过程中不同菌毒种的遗传稳定性、病毒滴度及免疫原性资料；对不同菌毒种的交叉保护水平和能力进行比较研究，确定交叉保护范围广、诱导免疫应答能力强的毒株。
轮状病毒毒株的选择过程是很好的例证，1981年牛株轮状病毒病毒疫苗在美国进行临床试验成功后，但是在其他国家的临床试验以失败告终，同样在1983、1990年都重复了同样的结局，主要原因是轮状病毒的流行株在世界各地有较大差异（且各亚型间基因同源性较低），因此缺乏交叉免疫反应。虽然1998年人-动物基因重配的技术出现，解决了交叉免疫反应的问题，相应疫苗RotaShield上市后出现了严重的不良反应肠套叠，究其原因还是疫苗株选择的问题，主要是猴株来源的轮状病毒独有的生物学特性，因此自RotaShield退市后，后续上市的疫苗再未选择猴株来源的病毒。
对于细菌培养最关键的是如何选择培养基和培养条件，根据不同收获目的物质应设计合理的培养基和培养条件，如制备的是菌体疫苗就必须考虑细菌菌体的产量；如制备是荚膜多糖疫苗，还必须考虑荚膜的厚度即多糖的产量；如果制备类毒素疫苗，则需要考虑细菌外毒素的产量等。
对于病毒细胞培养基质一般影响的是病毒对基质的敏感性和复制量、疫苗生产成本、以及质控环节的抗原纯度。传统的疫苗病毒制备技术中，大多数是利用动物体内扩增病毒的方法，已被规模化细胞培养技术所替代。无论是活体动物或动物组织或细胞，传统减毒方法是利用条件诱导致变的技术路线，它的弊端是费时长、随机性大、需要较长期观察毒力返祖回复。目前细胞培养技术已经从使用转瓶、细胞工厂等贴壁细胞静止培养，发展到利用生物技术反应器进行大规模培养。原代动物细胞大多都采用转瓶培养技术，传代细胞能适应于转瓶、细胞工厂、生物反应器等培养方法，二倍体细胞主要以转瓶、细胞工厂培养。
一般需要对细胞基质进行外源因子检查、细胞致肿瘤实验检查、各代次无菌试验检查。病原体规模化培养后，将目的产物如微生物本身或亚单位成分从培养物分离出来，并进一步纯化，最终要使目标成分纯度达到90%-95%以上。纯化过程需去除宿主细胞的核酸、残留的内毒素（如类脂A和多糖）、宿主细胞蛋白（HCP）残留，上述杂质的危险性在于引起机体过敏反应等。培养基中的牛血清蛋白残留量也是疫苗质控的一个重要指标。即使是作为很多疫苗制备金标准的二倍体细胞基质，尚无疫苗中细胞残余DNA和HCP对人体有害的报道，但仍需提高疫苗中目标蛋白的纯度。
细胞基质或表达系统与制备疫苗抗原的免疫原性和安全性有直接的关系，对于不同的企业和疫苗产品需要寻找在免疫原性、工艺放大和纯化难度及成本都最佳的体系才能制备更具竞争力的疫苗产品。如由CHO细胞表达的乙肝表面抗原（HBsAg）包含了前S1、前S2和S蛋白三种抗原性最强的蛋白，是重组乙肝疫苗最佳表达体系之一，但其培养和生产成本相对较高。由酿酒酵母表达的HBsAg其抗原性弱很多，而汉逊酵母表达的HBsAg在结构和功能方面非常接近CHB细胞表达的产物。酿酒酵母与汉逊酵母各自的糖基化位点、糖链的组成及长度不同，一般糖基化超过总分子量的10%会影响HBsAg的抗原性。Tregnaghi研究比较了GSK用酿酒酵母表达的乙肝疫苗Engerix B和赛诺菲巴斯德用汉逊酵母表达的乙肝疫苗的免疫原性，发现虽然两者的抗体转阳率近似，但汉逊酵母表达的HepB抗原在10-45岁人群中能产生更高滴度的HepB抗体（高1.8-4.1倍），更高的抗体滴度也意味着免疫持久性更强（保持15年以上）。2000年上市的第一支六联疫苗Hexavac由赛诺菲巴斯德和默克合作生产，就是因为HepB相应抗体不能提供长期免疫保护（用酿酒酵母表达HBsAg），而且2岁儿童在接种后的两天内死亡率有升高趋势，因此于2005年在欧洲撤回。2012年赛诺菲巴斯德的新款六联疫苗Hexaxim便采用了汉逊酵母表达HBsAg，该疫苗将HBsAg抗原含量提高了10ug/剂避免了HepB长期免疫答应不足的问题。
20世纪70年代以前为传统疫苗发展时期，此后为新型疫苗发展时期。传统疫苗依据所含抗原的特点分为减毒活疫苗、灭活疫苗、用病原微生物某些成分制成的亚单位疫苗和几种疫苗混合在一起使用的联合疫苗。这类疫苗的研发是按照巴斯德提出的原则进行的，基本程序是：病原体的分离培养，在培养基或细胞或动物组织中进行增殖培养，收集粗抗原或细胞悬液，然后进行纯化或灭活，最后进行体外、体内免疫原性试验，以及安全性和有效性试验。20世纪几乎所有的疫苗都是应用这种技术路线制成的（除了1986年默克的乙肝重组疫苗）。但传统疫苗生产原则存在一些局限：不是所有的病原体都可以培养（或生长条件要求非常苛刻）；传统技术只易鉴定出那些含量丰富的抗原，而有的病原体表达极微量的保护性抗原，甚至有的病原体其保护性抗原只在感染后的体内表达；传统疫苗研发周期较长，往往需要数年或十几年。
疫苗研制技术的分水岭即20世纪70年代重组DNA技术和分子免疫学的发展，其加速了抗原的分离与鉴定、致病微生物的修饰与改造。新型疫苗以基因工程疫苗为主体，基因工程表达的抗原产量大、纯度高、免疫原性与天然相近，避免了完整病原体进入体内后引起副作用，还可以用于难以培养或有潜在致癌性的病原体。基因工程疫苗中保护性抗原基因的选择最为关键，其次是表达系统的选择和佐剂对免疫原性的强化。但基因工程疫苗制备成本相对较高，免疫原性一般较弱，为了增强其免疫原性，一种方法是调整基因组合使之表达成颗粒性结构，另一种方法是在体外加以聚团化、包入脂质体或胶囊微球中，或加入佐剂。
20世纪80年代后病原体全基因组测定为反向疫苗学的发展奠定了基础，该方法不遵从巴斯德原则，即不从培养病原微生物入手，而是应用计算机从病原体基因组序列中挖掘有用的信息，它使得人们可以大规模、高效、快速筛选制备疫苗的合适抗原，利用反向疫苗学2-5年即可成功筛选保护性抗原。
利用反向疫苗学最典型也是第一个开发的疫苗为B型脑膜炎疫苗，虽然20世纪80年代就出现了脑膜炎结合疫苗并对控制脑膜炎起到了积极的作用，但由于技术难题直到2014年才上市了第一个B型脑膜炎疫苗。脑膜炎球菌是流行性脑脊髓膜炎的病原菌，人是唯一宿主，脑膜炎球菌共有13个血清型，其中A、B、C、W135和Y是常见血清型，几乎所有的人类脑膜炎病例均由这五种血清型引起。脑膜炎球菌在世界范围内分布广泛，美国地区以B、C、Y血清型为主，中国地区以A、B、C血清型为主，而且中美两国范围内B型脑膜炎球菌致病率逐年突出。如李军宏等人对2006至2014年间790例实验室确诊脑膜炎病例进行分析，发现C群占脑膜炎病例总数的44.81%，其次是A群（26.08%）和B群（10.38%），A、B、C血清型引起的脑膜炎病例占全部脑膜炎病例的比例超过80%。而且B型脑膜炎球菌致病率在2006至2014年间有逐年增长的趋势。1998至2015年的长期数据研究显示美国地区A、C、W、Y型脑膜炎球菌致病率大幅降低的同时，B型脑膜炎球菌致病率下降不显著，2015年美国地区B型脑膜炎球菌致病比例较高。
针对A、C、W、Y四种血清型，市场上先后有单价和多价疫苗上市，因而近年来这四种血清型致病率显著下降。由于B型脑膜炎球菌荚膜多糖与人体神经组织和胚胎组织具有同源性，人体会对B型脑膜炎球菌多糖产生免疫耐受，传统菌株培养方法制备的疫苗效果较差。诺华和惠氏先后采用反向疫苗学和传统疫苗学原理成功制备出B型脑膜炎疫苗，诺华采用的反向疫苗学技术最初由Chiron公司的Rappuoli博士开创，Chiron被诺华收购并最终归GSK所有，Rappuoli博士也成为了GSK疫苗部门的首席科学官。该技术通过对B族脑膜炎球菌进行基因组测序发现关键表面抗原fHBP，随后在大肠杆菌中进行表达和修饰，并通过小鼠模型进行诱导抗体能力和保护效果的测试，最终成为B型脑膜炎疫苗Bexsero的重要抗原之一。
当前美国市场上共有两种B型脑膜炎疫苗，Bexsero（GSK）和Trumenba（辉瑞，简称PF），虽然二者都对B型脑膜炎具有一定保护效果，但工艺路线的差异决定了二者营收6倍多的差距。Bexsero（GSK）表征覆盖了5种B型脑膜炎球菌抗原，免疫效果好于同类产品Trumenba（PF），抗体转阳率达到了88%。市场表现方面，相比于Trumenba（PF），Bexsero（GSK）自上市后营收增长也更为强劲。
小分子抗原如多糖、多肽和脂类等均属于T细胞非依赖性抗原，在诱导B细胞产生免疫应答时无需Th细胞参与，主要能诱导产生IgM抗体（低亲和性抗体），无记忆B细胞产生，因此对2岁以下婴幼儿免疫效果较差。而大分子蛋白质诱导产生抗体是通过Th细胞将抗原提呈给B细胞，产生淋巴因子刺激B细胞增殖分化，产生IgG、IgM、IgA等抗体（Ig基因重排、发生重链类别转换及亲和力提升），并形成记忆B细胞。因此通过化学方法将多糖和蛋白质分子连接，增加抗原的分子量诱导产生胞饮效应，使抗原分子被抗原提呈细胞内吞、分解、加工，通过MHC分子提呈给Th细胞，最终刺激B细胞增殖分化产生高亲和力抗体，并形成记忆B细胞。但并不是刺激产生越强的体液免疫越好，过度的抗体产生会引起自身免疫反应如疫苗接种后产生不良反应。一般认为多糖的分子量和每个蛋白分子上结合的多糖数量，是决定结合物免疫原性的主要因素，常见多糖蛋白比为1:2或1:1。
载体蛋白的选择原则是安全、易得质量可控及适宜性，适宜性如蛋白表达后的溶解性、分子大小、抗原作用表位等。从国际几大巨头的选择看默克最早使用OMPC载体蛋白，后逐渐向CRM197靠拢；辉瑞和诺华使用CRM197；赛诺菲巴斯德使用DT或TT；GSK使用TT或PD。细菌多糖与蛋白结合的常用方法为胺还原法和活化酯法（用溴化氰等），前者反应条件温和、载体蛋白之间的交联较少；后者形成的连接键稳定，但是溴化氰活化多糖需要高PH环境，因而可能产生多种具有抗原性的新产物。常见的载体蛋白有破伤风类毒素（TT）、白喉类毒素（DT）、无毒性白喉类毒素突变体（CRM197）、流感嗜血杆菌蛋白D（PD）、细菌外膜蛋白（OMP）等。对于TT和DT作为DTP中的一种组分已得到广泛应用，因此最大的特点是安全性。CRM197为野生型白喉毒素第52位甘氨酸被谷氨酸替代，消除了白喉毒素的酶活性，使CMR197成为无毒性蛋白，尤其其未经甲醛处理，更好的保留了Th细胞表位，所以CRM197的载体效应强于DT，目前已经逐渐取代DT。第一个采用CRM197作为载体的结合疫苗为1988年上市的HibTITTER（惠氏，Proxis）。而对于剂型来讲，目前常见为冻干和液体剂型，冻干可以提高疫苗的热稳定性一般对于如A群脑膜炎相关疫苗使用较多，但冻干没有液体剂型方便。
载体诱导的抗原表位抑制（CIES）即已经存在的针对一种载体蛋白的免疫反应可以抑制连接于此载体上的半抗原或糖类抗原的免疫反应，主要是因为抗原对受体的竞争所致。影响结合疫苗免疫特性的因素很多，除结合方法外，多糖以及载体蛋白的性质都会影响到结合物的特性，对不同的多糖同一结合方法未必最终效果一致。现有研究表明DT结合疫苗的免疫原性要比TT及CRM197结合疫苗的免疫原性差，国内研制的结合疫苗的载体大多为TT（大都是氰基活化法），但是TT更容易诱导机体出现CIES（且抑制的程度与TT蛋白含量正相关）。我们认为多价结合疫苗与含有TT的多联疫苗同时接种的情况已变得逐渐普遍，目前对于多价结合疫苗最佳的载体蛋白为CRM197，其次为DT与TT联合使用，但应避免只单独使用TT一种载体蛋白。
Ron Dagan进行的随机对照双盲试验证实，当PCV4（TT）与DTwP-IPV-Hib（TT）同时接种后，Hib抗体及破伤风抗体的免疫应答显著下降。通过调整PCV4中多糖及TT蛋白的含量，而且随着PCV4中多糖和TT蛋白接种量的增加，即TT蛋白逐渐过载，抗Hib和抗破伤风抗体滴度也随之显著下降。但该现象并未在以DT蛋白为载体的PCV4疫苗中发现，同样的接种流程后不同DT蛋白含量的PCV4对应抗Hib抗体滴度为11.0、11.5、12.5、7.8ug/ml（以DT为载体的PCV4中四种多糖与蛋白比例介于2.0-3.1）。
以DT+TT联合为载体蛋白的多价疫苗与多联疫苗同时接种对抗Hib和抗破伤风抗体滴度无影响，但多联苗以全细胞DTwP还是以无细胞DTaP为基础，会对肺炎结合疫苗中与TT结合的多糖相应抗体滴度产生影响。在Ron Dagan进行的另一试验中，PCV11中有7种多糖与TT结合、4种多糖与DT结合，在与全细胞五联疫苗DTwP-IPV-Hib（TT）同时接种时，PCV11的多糖无论是与DT还是TT蛋白结合，相应所有血清型抗体滴度并未受到影响（Study1和Study2）；但与无细胞五联苗DTaP-IPV-Hib（TT）同时接种时，PCV11中与TT结合的多糖相应抗体滴度在基础免疫或加强免疫后均显著下降（而与DT结合的无此现象）。与TT结合的多糖对应的血清抗体滴度≥1.0ug/ml接种者占比，DTaP组显著低于DTwP组，而DT载体蛋白无此现象。
疫苗佐剂
佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应的物质。随着亚单位疫苗、核酸疫苗的出现，尤其是20世纪80年代以来基因工程技术的发展，虽然抗原成分越来越单一，但抗原分子量变小、去除了内佐剂效应、免疫原性减弱，为了提高抗原的有效性会在疫苗中添加佐剂（但常用的铝盐不能满足大多数基因工程抗原的需求），实际上真正能通过基因工程技术研制成功的疫苗是少数免疫原性较强的抗原（如HPV、乙肝病毒颗粒、戊肝病毒颗粒、莱姆病疫苗），大多数重组蛋白亚单位疫苗由于缺少有效的佐剂而无法研制成功。佐剂的主要机制是增加抗原表面积、储存并缓慢释放抗原，在特定条件下改变活性基团的构象，在注入部位刺激炎性反应使免疫细胞浸润，增加抗原与免疫细胞的接触机会和时间，并诱发细胞因子，提高抗体的产量。目前批准使用的人用疫苗佐剂主要有铝佐剂（分为氢氧化铝和磷酸铝）、MF59和AS03水包油佐剂、AS04和RC-529等以单磷酰脂质A（MPL）为基础的佐剂、病毒颗粒Virosome等。
新型佐剂的研发方向是同时增强体液免疫和细胞免疫，解决基因工程疫苗抗原免疫原性弱的问题，但新型佐剂的要点是安全性和稳定性，如1945-1960年被广泛使用的福氏不完全佐剂（IFA），其提高抗体效价的幅度和免疫持久性远高于铝佐剂，但不良反应严重，注射后引起无菌化脓和肉芽肿，而且油脂成分长期潴留于组织中不能代谢，因此此类佐剂现只用于动物疫苗。
对于佐剂的创新需要时间和资金的投入，一般研制成功安全和有效的佐剂需要10多年时间和数亿美金的投入。目前在佐剂研发创新方面最成功的企业为GSK，其研发的佐剂系统约20种（Adjuvant System）而且也超过20多年的历史，代表佐剂有AS01、AS02、AS03和AS04。AS01属单磷酰脂质佐剂2015年开始使用，由脂质体、单磷酰脂质和脱毒皂素组成，在已上市的带状疱疹病毒疫苗Shingrix和疟疾疫苗Mosquirix（RTS,S）中使用，正在临床试验中的结核疫苗（M72）中也使用了AS01作为佐剂；AS02属水包油佐剂由水包油乳剂、单磷酰脂质和脱毒皂素组成；AS03与诺华的MF59相似属水包油乳剂，2008年开始使用，由角鲨烯、表面活性剂和维生素E异构体组成，已应用于H5N1、H7N9流感疫苗和H1N1大流行流感疫苗Pandemrix。
国产疫苗目前最常用的佐剂为铝佐剂，为了规范和确保佐剂疫苗的质量，WHO于2013年发布了相关指南，我国于2018年药品审评中心发布了《预防用疫苗铝佐剂技术指导原则》。抗体药物的分子大小为5-10nm，而疫苗的抗原尺寸为30-100nm，再通过铝佐剂吸附后大小达到5000-20000nm，随着分子变大疫苗抗原组合物的稳定性实际上要低于单抗类药物，因此疫苗对生产和质控的要求也会更高。佐剂与抗原的结合并不是简单勾兑的过程，如氢氧化铝一级粒子是4.5nm*2.2nm*10nm的层状晶体，经聚集后以松散的形式形成1-5um的二级粒子，然后通过颗粒外层与抗原吸附结合。但这种松散的结构对剪切力非常敏感，当佐剂和抗原混合形成尺寸均一的乳滴时，如果对混合的剪切力控制不当，将无法形成稳定的乳滴而产生絮状沉淀。国产疫苗所用铝佐剂部分自制部分来自外购，其质量特性高度依赖于生产工艺，不同工艺制备出的粒径大小和分布、等电点等属性均不同，铝佐剂的分子大小、PH、吸附率、沉降速度等均会影响抗原吸附效果和疫苗最终的免疫原性。一般认为小于10um为铝佐剂的优化粒径，如曾有某进口五联苗因佐剂中氢氧化铝粒径分布峰的径距达到2.5，超过了我国要求的小于1.5而被拒上市，说明其铝佐剂粒径均一性差可能出现了聚合现象，会导致抗原的吸附能力下降。
个股篇
根据我们前述的逻辑，“短期看品种”，无论是整体疫苗市场还是公司的收入结构，都具有品种导向性，站在当下或面对未来，欲打造中国的“GPSM”需要有重磅品种面世或储备才具备持续成长性。立足中国疫苗行业监管的拐点时刻，类似美国疫苗行业发展史，监管趋严只会使得市场集中度提高、“二八原则”也将在中国市场突显，强者恒强的逻辑将逐渐得到验证。“长期看工艺和技术”，具备产能和规模优势的企业，且工艺、技术持续积累的企业才有可能孕育新的品种，兼顾质控与创新。由于技术和工艺的延续性，除了看现有和即将上市的品种，从专利角度即可大致判断生产企业对于未来品种的储备和工艺积累的完成度。通过对目前已经上报的专利及相关品种、专利主权涉及的内容比较，我们推荐康泰生物（300601）、智飞生物（300122）和沃森生物（300142），并建议重点关注港股上市公司康希诺生物（6185.HK）。
专利解析
康泰生物及民海生物布局的优势在于13价肺炎球菌结合疫苗（含23价肺炎球菌多糖疫苗）、手足口病基因工程疫苗、五价重配轮状病毒减毒活疫苗、B型脑膜炎基因工程疫苗、以DTaP为基础的四联&五联甚至六联疫苗，此外已上市的麻疹风疹联合减毒活疫苗、正在申报上市的ACWY四价脑膜炎多糖及多糖结合疫苗，正在III期临床的人二倍体狂犬病疫苗也是优势品种。
智飞生物在专利和工艺储备的优势在于15价肺炎球菌结合疫苗（含23价肺炎球菌多糖疫苗）、B群脑膜炎基因工程疫苗、带状疱疹疫苗、志贺氏菌五价痢疾多糖结合疫苗、AC-Hib联合或ABC三价或ACWY四价脑膜炎结合疫苗，此外正在申报上市的母牛分枝杆菌灭活疫苗（微卡，Vaccae，用于结核杆菌潜伏感染者接种预防发病）、重组结核疫苗也是优势品种。
康希诺在重组蛋白组分、新型载体蛋白、腺病毒载体、RNA疫苗等技术方面具有显著优势，正在申报上市的重组埃博拉病毒疫苗（腺病毒载体）、AC二价脑膜炎结合疫苗、ACWY四价脑膜炎结合疫苗（CRM197载体），以及正在临床阶段的重组肺炎球菌蛋白组分疫苗（PBPV）、结核病加强疫苗也是优势品种。
收入拆分及品种预测
结合“市场篇”我们对9种新型疫苗市场规模的测算，以及常规品种近几年批签发量均值，我们对康泰生物和智飞生物已上市和2019-2021年内将上市的品种做了拆分测算。由于每年市场供需格局会发生变化，以及各品种批签发后可能会形成存货，在次年产生收入。因此我们以幂函数形式预测2019-2030年各品种的收入并不能准确反映当期的真实收入，更多是关注公司未来具有哪些重磅品种、这些品种的组合能够产生多少现金流、公司的可持续收入增速是多少。
其中康泰生物未来几年贡献和弹性最大的品种是乙肝疫苗、DTaP为基础的多联疫苗、PPV23&PCV13、狂犬病疫苗及ACWY脑膜炎四价多糖&结合疫苗。不考虑重组EV71疫苗、五价重配轮状病毒减毒活疫苗、B型脑膜炎基因工程疫苗、麻腮风水痘（MMRV）四联疫苗等，2018-2030年公司的收入复合增速达到16.40%，随着规模效应的体现，重磅新品种的上市使得收入的增速快于费用的增长，公司的净利复合增速预计将超过20%。
智飞生物未来几年贡献和弹性最大的品种是自有的AC-Hib三联疫苗以及相关脑膜炎多价疫苗、结核相关预防性微卡及EC筛查。代理品种中弹性最大的是HPV4/9、五价重配轮状病毒疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗（2021年数据包含了自研上市的PPV23），尤其2019、2020年是代理品种放量弹性最大的年份。不考虑正在储备阶段的15价肺炎结合疫苗、冻干重组结核疫苗、重组诺如病毒多价疫苗、灭活轮状病毒疫苗、双价手足口病疫苗等，2018-2030年公司收入复合增速为12.94%，随着规模效应体现和销售费用率的下降，公司净利复合增速将超过15%。
康泰生物（300601）：
智飞生物（300122）：
沃森生物（300142）：
文/中银国际：柴博、邓周宇
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