天津市泰达医院 李青
此次新冠病毒肺炎疫情，让人没有想到是使一个老药氯喹意外走红。红了是非多，现在，又有人开始争论它是植物药还是化学药。
其实，许多药物都是从植物的疗效中受到启发，然后化学合成得到升华。没有植物作用的启发，人类对某些疾病的治疗不知道还要探索多少年；而没有化学合成，不可能提高疗效、降低副作用并普及大众。
那我还是先从氯喹说起。
传闻1630年，秘鲁总督夫人突然患上一种原因不明的发热性疾病，无药可医。万般无奈之下，用当地印加人提供的一种树皮粉治疗，没想到神奇治愈了， 这个神奇树皮就是金鸡纳树皮。后人推测，总督夫人患的就是疟疾，而金鸡纳也被当地人称为“生命之树”。
1630年是明崇祯三年。而63年后，大清朝的康熙皇帝也得了疟疾。皇上在宫中病得一会冷一会热，太医院哪敢丝毫怠慢，无奈的是，太医穷尽各种办法但无济于事，而民间高手献的各种秘方也没有一个管用的。
碰巧，那时来了2个法国传教士，随身带了金鸡纳粉，献给皇帝后，先在其他疟疾病病人身上试用，果然一剂见效。康熙皇帝这才敢服用，很快药到病除。
1820年，瑞典科学家从金鸡纳树皮治疗疟疾中得到启发，经反复实验，从树皮中提取出了一种有效成分，起名“奎宁”。秘鲁语中奎宁就是树皮的意思。
但那些年疟疾流行，病人很多，从树皮中提取的奎宁，树受不了人也受不了，提取的量只有皇亲国戚、王公贵族才有资格享用，平民百姓想都别想，根本不能推广。
1934年，德国科学家根据奎宁的有效成分“喹啉”人工合成了一种化学药品，取名氯喹，并大量生产。氯喹比奎宁的疗效更好，副作用更小，关键是生产量大，能够普及大众。
1944年，科学家又在氯喹的基础上合成了更新的抗疟药——羟氯喹。羟氯喹跟氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，正是因为这一小小的不同，使羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。更为关键的是，疗效不但不减，副作用反而减半。
不过，羟氯喹治疗疟疾也只是“风光”了20年。到上世纪60年代，一部分恶性疟疾的疟原虫逐渐对其产生了抗药性，恶性疟疾在东南亚严重扩散。1964年，越南政府向中国请求帮助。于是，就有了现在国人家喻户晓的 屠呦呦的青蒿素。
此后，羟氯喹的抗疟疾作用逐渐被青蒿素等药物取代。不过，后来研究发现， 羟氯喹还有抗炎和抗免疫作用，这些功能又使其焕发了“二次青春”， 用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病并一直沿用至今。
巧合的是，取代羟氯喹的青蒿素，其发现过程和氯喹差不多，从植物青蒿的作用中得到启发，研究其有效成分，然后化学合成、大量生产而普及推广。
目前的青蒿素也是化学合成药。青蒿素的详细发现过程网络上有丰富的内容，我这里就不再普及。
其实，还有许多神奇药物的发现、发明，经历的也是这个过程。
01
吗啡
人类早就发现，罂粟果有止咳、镇痛、止泻等功效，阿片（鸦片）是罂粟果的粗提取物。
鸦片中含有二十多种生物碱。1806年，德国科学家研究发现其主要成分是吗啡，现在的药用吗啡是化学合成药，在吗啡的基础上又合成了其他化学品，因“毒性”太大被列为毒品。我这里也不再科普。
如果没有吗啡类制品，给人开刀是一件根本无法想象的事情。可以这样说，没有吗啡，就没有外科学的发展。
02
二甲双胍
欧洲有一种牧草叫山羊豆，也叫法国紫丁香，最初用于哺乳动物的催乳以及瘟疫流行期间发汗治疗。
20世纪初，法国科学家发现，山羊吃了这种牧草后虽然产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，1918年科学家 从山羊豆中提取出山羊豆碱，主要成分是胍类物质，经研究发现能够治疗糖尿病，这就是二甲双胍最早的雏形。
1922年，爱尔兰化学家首次人工合成了二甲双胍。其后，许多胍类衍生物相继被化学合成，包括苯乙双胍、丁双胍等。但生不逢时，那时胰岛素刚刚使用，被宠爱有加，双胍类药物就被冷落在一边。
1957年，随着二甲双胍首次在临床上使用，人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。到了六十年代，这个药物被批准用于治疗糖尿病。
可好景不长，1978年，因为苯乙双胍导致糖尿病人乳酸酸中毒而被美国踢出市场，此事件曾一度影响二甲双胍的使用。不过，后来研究发现，二甲双胍很少发生乳酸酸中毒，于是，1995年，经重新评估后，二甲双胍在美国批准上市。
1998年，英国前瞻性糖尿病研究肯定了二甲双胍能够降低2型糖尿病的并发症及死亡率。此后的大量研究也证实了二甲双胍的作用价值。现在，二甲双胍已成为各国指南推荐的、2型糖尿病治疗的基础用药——只有没有二甲双胍的禁忌症，2型糖尿病都要首选二甲双胍治疗，在二甲双胍的基础上再选择其他降糖药。
03
紫杉醇
1960年，美国国家癌症研究中心开始从动植物的天然提取物中筛选抗癌药物。为此，国家癌症中心还专门跟美国农业部达成了合作协议，由农业部负责提供植物样本用于抗癌药物的筛选。
当研究人员筛查到太平洋紫杉样本之后，初步发现树皮中的粗提取物对口腔癌细胞有一定的杀伤作用，这似乎意味着紫杉树皮中含有某种抗癌物质。
1966年9月，科研人员经过反复尝试后，终于从中提纯到了一种编号为K172的物质，具有很好的抗癌活性。因为当时还没有搞清楚这种物质的具体化学结构，所以命名为紫杉醇。
不过，研究人员从12公斤紫杉树皮中只提纯到了0.5克的紫杉醇，收率太低了。这么珍贵的物种中只提取到那么可怜一点物质，还怎么去推广普及呢？
由于紫杉醇的结构还没有搞清楚，并且它的提纯产率又如此的低，所以，有关紫杉醇的研究就暂时被搁置。
1971年，当初的研究者用X射线衍射和核磁共振分析，确定了紫杉醇的化学结构，此后，针对紫杉醇的研究又开始慢慢启动。
1984年，紫杉醇的I期临床试验开展。次年，II期临床也开始启动了。1988年，美国国家癌症中心首次公布了II期临床研究结果， 紫杉醇对黑色素瘤的疗效非常显著，而且对复发性卵巢癌的有效率达到了30%。
这在当时简直是爆炸性新闻，因为那个时候，对于复发的卵巢癌还没有什么有效药物，紫杉醇一跃成为明星药物。
不过，按照国家癌症中心的一名官员推算，要想用紫杉醇治疗全美国的黑色素瘤和卵巢癌患者，那么每年需要砍伐36万棵紫杉树才行。
太平洋紫杉，又叫短叶红豆杉，距今已经有250万年的历史了，因此又被称作是植物王国的“活化石”，其珍贵程度可想而知。一年砍伐36万棵，那紫杉树还不跟穿山甲一样要进入灭种节奏了。是救树还是救人，就成为了当时美国社会各界热议的话题。研究也难以继续进行。
这种胶着状态，随着紫杉醇的合成才最终得以解决。
90年代初期，已经有很多研究小组采用不同的路径合成了紫杉醇，但这些方法动辄要几十步、过程复杂且反应条件苛刻，而且合成所需的试剂非常昂贵，合成的总体收率也非常低，并不适合于工业化生产。
真正让紫杉醇化学合成进入工业化生产的方法是半合成途径。
1981年，法国科学家从英国紫杉的叶子中而不是树皮中分离得到了一种物质叫做10-DAB，它跟紫杉醇的结构非常相似，只是缺少一些侧链基团。10-DAB在英国紫杉叶片中的含量比较高，而且从叶子中提取不会对紫杉树造成大的影响。
1991年，百时美施贵宝公司以10-DAB为基础合成了紫杉醇。1992年12月29日，FDA批准紫杉醇注射液，商品名为泰素，用于治疗晚期卵巢癌。之后，紫杉醇又被批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波氏肉瘤等癌症。
后来，法国赛诺菲公司生产的抗癌药多西他赛，也是紫杉醇类药物。1996年，多西他赛获得美国FDA的上市批准用于治疗晚期乳腺癌，后来又被批准用于治疗非小细胞肺癌、前列腺癌、胃腺癌等。
紫杉醇类药物此后正式成为商品药物大规模进入市场，普通老百姓也能有机会使用。
从紫杉醇的发明历程来看必须向美国人致敬，他们不会因为发现了某一种药用成分，就不顾一切的对含有这个成分的物种滥杀滥伐。
04
卡格列净、达格列净、恩格列净
现在最火的降糖药莫过于列净类降糖药卡格列净、达格列净和恩格列净。这类降糖药已经成为糖尿病合并心血管疾病、慢性肾脏病、心血管高危因素以及肥胖的首选用药。
1835年，法国化学家首次从苹果树皮中分离了一种物质叫根皮苷。仅仅因为根皮苷有类似于奎宁的苦味，就有人推测根皮苷兴许也有退热的特性，于是，根皮苷就被用来治疗疟疾和感染性疾病。由此可见，当时的西方医学也非常落后和原始。
又过了半个世纪，德国医生观察到，给狗注射根皮苷可以引起糖尿症状。
由于那时人们对糖尿病的认知还停留在糖尿症状上，甚至认为糖尿病是一种肾脏疾病。而 根皮苷也自然成为了诱发动物“糖尿病”的工具——长期注射根皮苷可以让狗产生糖尿、多尿、体重减轻等类似于糖尿病病人的症状。
一百年后，1930年代，美国生理学家静脉注射根皮苷，用于测量人肾小球滤过率和肾血流量。
当时体外试验证实，根皮苷可以抑制葡萄糖进入细胞内，一位美国医生还曾在70年代尝试给癌症患者静脉注射根皮苷，希望借助根皮苷阻断肿瘤细胞摄取葡萄糖，饿死肿瘤。
而根皮苷真正走入降糖药研究领域则要到80年代前后。1980年代，科学家们研究发现，肾脏的肾小球可以滤过葡萄糖，但是又被近端肾小管回吸收，负责回吸收的转运体叫钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT），而根皮苷恰好作用于SGLT抑制其作用。
1987年，耶鲁大学的研究人员用大鼠实验证实，根皮苷抑制SGLT后，葡萄糖不能回吸收，大量的葡萄糖从尿液中排出，可以使血糖水平降低，但不会发生低血糖情况。这意味着，根皮苷理论上是可以用来降糖的。
到了90年代，随着人们对SGLT功能认识的不断深入，科学家们发现根皮苷并不能应用于糖尿病的临床治疗。
原来，在人的肾脏中主要分布着两种SGLT，一种是SGLT2，负责肾脏对葡萄糖重吸收的约90%；另一种是SGLT1，负责肾脏重吸收的约10%。
根皮苷不仅能抑制SGLT2，还能抑制SGLT1。而SGLT1除了分布在肾脏外，还分布在小肠中。如果不加选择的抑制了肠道中的SGLT1，会引起脱水和腹泻。
此外，根皮苷还很容易被小肠中的酶降解成根皮素而失效，这意味着根皮苷只能通过静脉注射给药而不能口服。根皮苷的这些短板影响了其临床开发应用。
90年代末，日本田边制药的研究团队在根皮苷的基础上，合成了一种代号为T-1095的化合物，动物实验表明，T-1095可以明显降低血糖水平，而且对SGLT2有比较高的选择性。
21世纪伊始，美国雅培的科学家首次合成了根皮苷的C-糖苷类似物，此后，越来越多的C-糖苷类似物被合成出来，就是后来的达格列净、卡格列净和恩格列净。
达格列净先后在2012年、2014年获得欧洲药品管理局（EMA）和美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，卡格列净在2013年获得FDA批准上市，恩格列净在2014年同时获得EMA和FDA批准上市。目前，列净类降糖药已成为治疗2型糖尿病的主力用药。
从苹果树皮中提取的根皮苷被盲目地用于疟疾治疗，到歪打正着地用于治疗糖尿病，那些不知名的苹果树悄悄改变了2型糖尿病的治疗历程。
其实，还有许多药也是如此，我就不在这里一一列举。
无论是羟氯喹、青蒿素、吗啡，还是二甲双胍、紫杉醇、列净类降糖药，这些药物哪个不是出身草根，而经千锤百炼后成为殿堂级神药。
经常有人说，穿山甲能治病。那么，穿山甲到底能不能治病？能治疗什么疾病？是整个穿山甲起作用，还是穿山甲中某个成分起作用？这个成分是如何发挥作用的？有没有替代品？能不能不用杀死穿山甲而人工合成？
这些问题这么多年了从来就没人思考过和研究过。
而且，就算能治病，那也不能对穿山甲灭种啊！
所以，最终遭到了穿山甲的报复。
古人说，择其善者而从之，其不善者而改之，翻译成现代语言就是取其精华，去其糟粕。从这些药的发明历程来看，正是应了这句话。植物含有有效成分，但未必能成为良药。如果只是停留在原始的提取阶段，既无法保证疗效，也无法避免副作用，关键是可能难以工业化生产而普惠大众。
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