作者：邢力刚，孔玲玲，王琳琳，于金明.
来源：Current progress and outcomes of clinical trials on using epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy in non-small cell lung cancer patients with brain metastases. Chronic Diseases and Translational Medicine, 2017,3:221-229.
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是世界上引起肿瘤相关死亡的最主要原因之一。由于发病隐匿，多数NSCLC患者确诊时已处于III-IV期，并出现淋巴结转移或远处转移。脑转移是指肿瘤累及脑实质、脑脊膜、脑神经及颅内血管，会导致患者健康状况的急剧下降，并严重影响患者的生活质量。NSCLC患者中，约有25%-40%最终会发生脑转移，且通常发生于原发肿瘤确诊后的2年内。即使在非转移性的NSCLC原发癌患者中，仍有9%会发生脑转移。
临床研究证实，NSCLC患者发生脑转移后，其生存时间显著缩短；若无相应治疗，其中位生存时间仅为1-2个月。表皮生长因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变被认为是独立于年龄、身体状态、颅外疾病的因素，也是影响NSCLC脑转移患者生存期的独立危险因子之一， 与EGFR野生型患者相比，突变患者的中位生存时间显著延长。但也有研究显示，EGFR突变型和野生型NSCLC患者脑转移的发生率无统计学差异，且脑转移发生与否对患者中位生存时间无显著影响。
目前NSCLC脑转移的治疗方法主要包括手术、放疗（包括全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）、化疗等。单纯手术切除脑转移病灶可有效缓解肿瘤压迫，但术后颅内局部复发率较高；WBRT或SRS可显著延长患者生存期，但患者往往难以忍受放疗相关的并发症或不良反应；而大多数化疗药物无法通过血脑屏障（blood brain barrier, BBB）进入肿瘤组织，因此限制了全身化疗对NSCLC脑转移患者的治疗效果。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）作为小分子的靶向治疗药物，能以一定比例透过血脑屏障，尤其对EGFR突变的NSCLC脑转移患者疗效确切。考虑到EGFR敏感突变型的NSCLC患者相对于EGFR野生型患者可能更易发生脑转移，对于该类患者，给予TKI治疗是一个很好的选择。本文将对目前TKI治疗NSCLC脑转移患者的研究进展进行综述。
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TKI治疗NSCLC脑转移的理论基础
血脑屏障由内皮细胞、星形细胞、周细胞及多种载体蛋白组成，是机体参与固有免疫的内部屏障之一，能阻挡病原生物和其他大分子物质由血循环进入脑组织和脑室。一般认为，只有亲脂性的小分子物质（分子量<400 Da）能够经弥散等运输机制通过正常的血脑屏障。大多数化疗药物为亲水性大分子，在缺乏载体蛋白时，无法通过血脑屏障。另一方面，血脑屏障毛细血管上存在的多重耐药“外排泵”，如P-糖蛋白和多药抗性相关蛋白，可进一步限制药物进入脑组织的浓度。
TKIs靶向治疗药物具有分子量小的特性，如吉非替尼的分子量为446.9 Da，厄洛替尼的分子量仅为394 Da。多重耐药PC-6/PTX肺癌细胞试验发现，吉非替尼可抑制P-糖蛋白对其底物的外排作用，因此，TKIs类药物能以一定比例通过血脑屏障。临床研究证实，厄洛替尼在NSCLC脑转移患者中的血脑屏障渗透率为（4.4±3.2）%；且随着TKIs药物使用剂量的提高，其在脑脊液中的浓度也相应提高，因此对低浓度TKIs无反应的脑转移患者，通过提高药物浓度后病情可得到有效控制。此外，动物实验模型证实，当血脑屏障的完整性被破坏时，如脑转移瘤直径>0.25 mm，其通透性会增加。Wang等通过对22例应用吉非替尼治疗的NSCLC患者的脑脊液进行分析发现，脑转移患者脑脊液中的吉非替尼的渗透比例明显高于未出现脑转移的患者（1.5% vs. 0.9%, P = 0.010），说明脑转移的发生可能改变了血脑屏障结构，增加了药物通透性，使TKIs在脑脊液中的浓度增加，从而更有效的发挥抑制颅内肿瘤生长的作用。
TKIs类药物具有在肿瘤组织富集的特性。McKillop等在移植瘤模型小鼠中发现，吉非替尼浓度高的区域主要集中在肿瘤组织和皮肤组织，而在脑脊液和血液中的浓度很低。小鼠肺癌脑转移模型的药代动力学分析结果显示，吉非替尼在脑组织中的浓度呈剂量依赖型，在给药5小时后可达到吸收高峰，且在脑组织中的浓度远高于脑脊液中的浓度（200 mg/kg剂量，AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.7；AUCCSF/AUCfree blood=0.18）。以上研究说明，吉非替尼对肿瘤的治疗具有一定的特异性，因此可能会抑制药物相关不良反应的发生，且进一步揭示了吉非替尼可有效治疗NSCLC脑转移的可能机理。
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TKI单药治疗NSCLC脑转移
第一代EGFR-TKI
第一代EGFR-TKI，如吉非替尼、厄洛替尼，其单药治疗主要用于无症状NSCLC脑转移，且具有显著疗效。
2003年，Villano等人报道了首例吉非替尼成功治疗NSCLC脑转移的病例。采用常规剂量吉非替尼治疗5个月后，该患者脑的转移灶明显减小。Hotta等对57例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者进行了回顾性分析，其中14例伴脑转移的患者中，1例病情完全缓解，5例部分缓解，8例病情得到控制。2009年，Kim等报道了吉非替尼或厄洛替尼单药作为一线治疗方案的疗效，该研究纳入23例NSCLC伴无症状脑转移患者，结果显示，患者的全身应答率为69.6%，13.0%患者病情稳定，17.4%患者病情进展，颅内肿瘤应答率为73.9%。患者的中位无病生存期和总体生存期分别为7.1个月和18.8个月。
临床研究数据显示，第一代EGFR-TKI对EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者的疗效更佳。在多项病例报告分析中，EGFR突变的NSCLC脑转移患者经吉非替尼250mg/天治疗，可于1-5个月得到完全缓解。II期临床研究结果也表明，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变型NSCLC脑转移患者在接受吉非替尼或厄洛替尼治疗后，其应答率更高。Park等以23例EGFR 19或21外显子突变的NSCLC脑转移患者为研究对象，通过前瞻性研究分析显示，患者对吉非替尼或厄洛替尼单药治疗的部分应答率达82%，11%患者的病情稳定，仅7%患者出现疾病进展的情况；患者的中位无病生存期和总体生存期分别为6.6个月和15.9个月。Porta等回顾性分析了69例接受厄洛替尼治疗的NSCLC脑转移患者，其中17例患者EGFR 19或21外显子突变，其客观应答率为82.4%，中位无进展时间为11.7个月，中位生存时间为12.9个月；而52例EGFR基因未知或EGFR野生型患者，其客观应答率为0，中位无进展时间仅为5.8个月，中位生存时间为3.1个月。在日本进行的一项前瞻性II期临床研究结果相似，EGFR突变的NSCLC脑转移患者对吉非替尼单药治疗的总体应答率达87.8%，9.8%患者的病情稳定，2.4%患者出现疾病进展的情况。该研究还指出，EGFR19外显子序列缺失突变和21外显子L858R突变患者，其预后情况不同，其中，19外显子突变患者的中位无病生存期（17.5 vs. 10.2个月）和总体生存期（30.3 vs. 19.8个月）明显较21外显子突变患者要长。然而，也有研究显示，19外显子序列缺失突变组和21外显子L858R突变患者的疾病控制率分别为88.89%（32/36）和89.74%（35/39），中位无进展生存期分别为10.4和8.6个月，差异并无统计学意义。
与吉非替尼相比，厄洛替尼脑脊液渗透率和在脑脊液中的浓度更高，但目前的研究数据未发现两者在患者预后上的差异。Togashi等人的研究结果显示，吉非替尼和厄洛替尼的脑脊液渗透率分别为（1.13 ± 0.36） % 和（2.77 ± 0.45） %，脑脊液中的浓度分别为（3.7 ± 1.9） ng/mL和（28.7 ± 16.8 ng）/mL，厄洛替尼的脑脊液渗透率和浓度均显著性高于吉非替尼，但两组EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者的中枢神经系统反应率无显著差异（1/3 vs. 4/7）。同样，张洁霞等人进行的一项回顾性研究对吉非替尼和厄洛替尼在EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者中的疗效进行了比较，研究发现：吉非替尼治疗组的39例患者中，疾病控制率为89.74%（35/39：完全缓解6例，部分缓解12例，病情稳定17例），中位无病生存期为9.5个月；厄洛替尼治疗组42例患者中，疾病控制率为90.48%（38/42：完全缓解4例，部分缓解15例，病情稳定19例），无病生存期为9.0个月。两种药物在治疗EGFR突变的NSCLC脑转移患者中无显著差异，可能与吉非替尼脑组织浓度显著高于脑脊液浓度有关。考虑到吉非替尼耐受性更好，因此，对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者更推荐使用吉非替尼。
埃克替尼是一种高效特异性的EGFR-TKI，是第一个我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，与吉非替尼和厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机制、疗效等方面类似，但具有更好的安全性，适用于晚期NSCLC患者的治疗。2016 年世界肺癌大会上报告了埃克替尼或全脑放射（WBI）治疗伴脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC的对比研究。该研究纳入176例非小细胞肺癌患者，其中有症状的脑转移患者占16.5%，将患者随机分为WBI 化疗组（n=91）和埃克替尼组（n=85）。埃克替尼与WBI 化疗相比，显著改善了脑转移患者的中位颅内无进展生存期（HR=0.56），分别为10.0 vs. 4.8个月。无进展生存期方面埃克替尼治疗也占优，分别为6.8 vs. 3.4个月。但两治疗组患者的中位总生存期并无明显差异（18.0 vs. 20.5个月）。与WBI 化疗相比，埃克替尼治疗的颅内客观应答率明显改善，分别为40.9% vs. 67.1%；总客观应答率分别为11.1% vs 55.0%。安全性方面，埃克替尼治疗组患者≥3级不良事件（研究者评估）的发生率为8.2%（n=7），而WBI 化疗组则为26.2%（n=28）。前者最常见的不良事件为肝转氨酶升高和皮疹，而后者最常见的是血液毒性。这些结果提示，对于合并脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC患者，埃克替尼可作为一种治疗选择。
第二代EGFR-TKI
对第一代EGFR-TKI治疗有效的NSCLC患者，一般会于9~13月后产生继发性耐药。T790M突变是导致患者对第一代EGFR-TKI产生耐药的主要机制。第二代EGFR-TKI药物，如阿法替尼，具有抵抗T790M突变耐药的活性，且对NSCLC脑转移患者也表现出了一定的效果。Hoffknecht等对吉非替尼或厄洛替尼治疗失败后接受阿法替尼治疗的晚期NSCLC患者进行了研究，其中100位伴脑转移的患者(74%有明确EGFR突变）中，治疗失败的中位时间为3.6个月，与未发生脑转移的患者无显著差异；在疗效可评估的31例患者中，疾病控制率为81%（25/31：完全缓解0例，部分缓解13例，病情控制12例）。因此，第一代EGFR-TKI治疗失败的NSCLC脑转移患者，大部分可以从阿法替尼的治疗中获益。
新一代EGFR-TKI
奥希替尼
奥希替尼（Tagrisso）是针对EGFR的不可逆性抑制剂，对于T790M耐药突变的患者疗效明确。前期临床研究显示，与吉非替尼、阿法替尼等相比，奥希替尼能更好的穿透小鼠、食蟹猴等血脑屏障，小鼠脑组织中奥希替尼的浓度是血浆中的5-25倍，而其活性代谢物AZ5104的水平与血浆中的水平一致；且给予5 mg/kg/day奥希替尼治疗可显著抑制脑转移灶的生长。这些结果提示，奥希替尼具有治疗NSCLC脑转移的潜力。Reichegger等报道了1例放疗、手术治疗失败的病例，该患者为EGFR T790M突变阳性肺腺癌脑转移患者，经奥希替尼治疗后，颅内病灶快速缓解。 I期临床试验的结果显示， EGFR敏感突变且EGFRT790M耐药突变患者对20-240 mg奥希替尼总体应答率为64%，总体疾病控制率为96%。主要的不良反应为腹泻（30%）、皮疹（24%）和恶心（17%）。多数不良时间为常见不良反应事件评价标准（CTCAE） 1级，16%的患者出现3/4级不良反应；但无剂量限制性毒性。AURA 和 AURA 2 II期的Pooled式研究纳入411例EGFR阳性NSCLC患者，其中39%患者在入组时有脑转移。试验结果表明，所有纳入患者中奥希替尼应答率达到61%；其中，脑转移患者的总体应答率达到62.0%。
Vallee等对一例经顺铂-培美曲塞和吉非替尼先后治疗后复发的晚期NSCLC患者进行了研究，CT扫描和临床评估显示患者在AZD9291治疗5个月之后病情稳定。Mok等报告了奥希替尼作为一线疗法的疗效。此研究中纳入了144例T790M阳性的晚期NSCLC患者（有CNS转移），结果显示接受奥希替尼治疗的患者无进展生存期要长于接受顺铂加培美曲塞治疗的患者（8.5个月 vs. 4.2个月；HR，0.32；95% CI：0.21-0.49）。
AZD3759
AZD3759是第一个为有效透过血脑屏障治疗脑转移而设计的EGFR抑制剂，具有很高的渗透性（29.5×10-6 cm/sec），能够很好的穿透血脑屏障。在肿瘤模型中，AZD3759可缓解肿瘤的进展，提高模型动物的生存率。Myung-Ju Ahn等报道4名接受每日两次50/100 mg AZD3759治疗的NSCLC脑转移患者中， 1例得到部分缓解，1例获得疾病稳定，其脑脊液中的含量分别为7.7 nmol/L 和6 nmol/L。
2017年，一项最新的AZD3759治疗NSCLC脑实质转移和脑膜转移的I期临床研究中，共67例患者入组，29例为剂量递增期，38例为剂量扩充期。在剂量递增期，21例脑转移的患者中，11例（52%）肿瘤缩小，3例（14%）确认部分缓解。在剂量扩充期，18例脑转移的患者中，15例（83%）客观缓解，16例（89%）病情确认得到控制。这些结果提示，AZD3759在NSCLC脑转移患者中的疗效确切。目前，关于脑实质转移和脑膜转移患者的II期研究正在进行中。
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TKI联合放疗治疗NSCLC脑转移
目前大多数研究者认为，局部放疗或WBRT会导致血脑屏障对药物渗透性的增加，而TKI被认为能够降低过表达EGFR的野生型NSCLC细胞的放射抗性，而提高EGFR突变细胞的放射敏感性。Gow等对63例接受WBRT的肺腺癌脑转移患者研究发现，EGFR突变（OR=4.46，P=0.029）和使用TKI类药物（OR=3.8，P=0.034）是WBRT缓解率的独立影响因素，EGFR突变患者WBRT缓解率高于EGFR野生型（54% vs. 24%，P=0.045），同时使用EGFR TKI治疗的患者WBRT缓解率高于未使用者（67% vs. 39%，P=0.038）。一项以282例NSCLC脑转移患者为研究对象的回顾性研究显示，与单独使用传统治疗策略（WBRT/SRS/手术）的患者（n=178）相比，联合使用TKI治疗的患者（n=104）总生存期（31.9 vs. 17.0个月， P<0.0001）、无进展中位生存期（19.8 vs. 12.0 个月，P<0.0001）均显著性延长。因此，多数学者认为放疗和TKI治疗对EGFR突变细胞系的作用具有累加效应，提倡两者可联合应用于EGFR突变的NSCLC脑转移患者中。
目前临床试验中对厄洛替尼与放疗的联合应用的研究最多。一项II期临床试验结果显示，在不考虑EGFR基因情况时，40例接受WBRT和厄洛替尼联合治疗的患者，其中位生存时间是11.8个月；其中，17个已知EGFR状态的病人中， EGFR野生型患者（n=8）和 EGFR 突变型患者（n=9）的中位生存时间分别是9.3个月和19.1个月。在另一项以54例已知EGFR基因突变情况的NSCLC脑转移患者为研究对象的II期临床试验中，WBRT联合厄洛替尼组患者（n=23, 11例为EGFR突变患者）比单组WBRT组（n=31，EGFR的情况并不明确）可获得更长的无进展生存期和总生存期。然而，一项III期临床研究中，比较了厄洛替尼和替莫唑胺与WBRT SRS联合治疗与单独WBRT SRS 治疗的患者，联合治疗的患者其生存期更短，此外，组合治疗引起的三级以上的毒性也更严重。在另一项以80例NSCLC伴多处脑转移的患者（基本上为EGFR野生型）为对象的研究中，与单组WBRT治疗相比，WBRT和厄洛替尼联合治疗的无进展生存期和总生存期并没有改善。
吉非替尼和放疗联合运用于NSCLC伴随脑转移的研究也有报道。在一项以中国人群为研究对象的II期临床试验中，21例将NSCLC脑转移患者接受WBRT联合吉非替尼治疗后，4（19%）例患者完全缓解，13（62%）例部分缓解，3例病情稳定，仅1例患者病情进展；无进展中位生存期和总生存期分别为10个月 和13个月。Zeng等人进行了一项回顾性研究，研究纳入了90例NSCLC脑转移患者，其中45例患者接受吉非替尼（250 mg/日）治疗，55例患者接受吉非替尼联合WBRT（40 Gy/20 f/4 周），吉非替尼和WBRT的中位时间间隔为15天。结果显示，联合治疗组和吉非替尼单独治疗组患者脑转移的客观应答率（64.4% vs. 26.7%，P<0.001）、疾病控制率（71.1% vs. 42.2%，P=0.006）、脑转移进展中位时间（10.6 vs. 6.6个月，P<0.001）和总生存期（23.4 vs. 14.8个月，P=0.002）均具有显著性差异。
少数研究也显示，在放疗的基础上联合TKI治疗NSCLC脑转移患者效果并不理想，甚至对患者预后并无明显影响。在一项II期临床试验中，59例NSCLC伴随脑转移患者经随机分别进行WBRT联合吉非替尼和WBRT联合替莫唑胺治疗，结果发现尽管病人对吉非替尼的耐受性很好，但两组患者中位生存期分别仅为6.3个月和4.9个月。Byeon等所进行的回顾性研究显示，放疗联合TKI治疗和单独放疗对NSCLC脑转移患者在颅内无进展生存期（16.6 vs. 21.0个月 , P=0.492）和3年生存率（71.9 vs. 68.2 %, P = 0.675）等方面均无显著性差异。然而，关于放疗联合TKI用于NSCLC脑转移患者治疗的Meta分析结果显示，接受联合疗法的患者较接受单纯放疗的患者，其缓解率（RR=1.48，95% CI:1.12-1.96; P=0.005）和疾病控制率（RR=1.29，95% CI；1.02-1.60；P=0.035）更好，且患者在中枢神经系统无进展时间（HR=0.58，95% CI:0.33-0.80，P<0.001）总生存率（HR=0.58，95% CI：0.42-0.74，P<0.001）方面也受益。
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TKI治疗脑转移失败后的治疗选择
NSCLC脑转移患者在接受TKI治疗过程中可能出现颅外病灶脑转移，已得到有效治疗的脑转移病灶也可能再次进展，这两种情况均可以认为是TKI治疗脑转移失败。目前的研究认为，导致TKI治疗脑转移失败的原因主要有如下情况：一是TKI在患者脑脊液中的浓度过低，无法发挥治疗效应；二是患者出现TKI获得性耐药。
在失败后的治疗选择中，Jackman等人采用大剂量吉非替尼治疗NSCLC脑转移患者以增加脑组织中药物浓度。Grommes等也报道了标准剂量EGFR-TKI治疗之后疾病进展或恶化的EGFR突变NSCLC患者，采用脉冲式高剂量厄洛替尼治疗的研究结果。67%（6/9）的患者取得了部分缓解，11%（1/9）的患者病情稳定，22%（2/9）的患者病情进展。中位CNS进展时间是2.7个月，中位生存期是12个月。Shukuya等人报道了17例NSCLC患者在接受EGFR-TKI治疗获益后，出现孤立脑转移病灶，他们随后对这些患者进行了TKI的停用及接受全脑放疗或立体定向放疗，在放疗结束后再继续行TKI治疗。结果显示，患者的总反应率和疾病控制率分别为41%和76%，中位无进展生存期、颅外无进展生存期和总生存期分别为80天、171天和403天，因此认为这种方法对出现孤立转移灶的患者较为有效。
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结语和展望
EGFR-TKI的出现很大程度上提高了NSCLC脑转移患者尤其是EGFR突变患者的生存机会。新一代EGFR-TKI药物，如奥希替尼，因更好地克服了血脑屏障对靶向大分子药物的限制作用，因此可更有效的作用于颅内肿瘤，且对T790M耐药突变的患者疗效明确。此外， EGFR-TKI和脑部放疗联合使用可能是治疗NSCLC患者肿瘤颅内转移的最有潜力的策略之一。
参考文献（略）
Chronic Diseases and Translational Medicine
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