晚期肺腺癌虽然不能进行手术治疗,往往可以通过靶向药物达到长期的控制,但问题是肿瘤病灶里往往有好几种基因突变,也就是肿瘤的异质性让治疗非常难以处理,下面咱们举例来说:
存在EGFR基因19外显子缺失突变,可以用靶向药物,同时还有一个BAP 1的R713W基因突变,后面这个突变可能是随着肿瘤的产生而随机产生的,可以比作是“打酱油”的突变,不理它。
存在EGFR基因的19外显子缺失突变,同时还有KRAS的12外显子激活突变,这个情况就是EGFR靶点耐药了,需要考虑其它措施。
还要一种情况是c-MET基因扩增,ROS1的融合突变,这两个都是可以驱动肿瘤发生的基因突变,但是以哪个为准,优先打击哪一个呢?
今天癌度就通过一个案例和大家来看看,第三种情况,两种都是很明确的晚期肺癌激活基因突变,同时出现在一个晚期肺癌患者肿瘤病灶里,该怎么办?
晚期非小细胞肺癌中,ROS1基因重排的频率是1%到2%,MET基因14外显子跳跃式突变的频率是3%-4%,MET基因扩增的频率是2%到5%。这两种比较低频的基因突变同时存在于一个癌症患者,这个概率也是够低的,而且怎么治疗也是未知的。
一名42岁从未吸烟的女性患者,就诊时已经确诊为肺腺癌伴随颈部淋巴结转移,胸膜心包积液和肺淋巴管炎。患者一线使用卡铂联合培美曲塞化疗,治疗期间病情进展,在咳嗽时出现呼吸困难的情况。患者进行了基因检测发现有MET基因扩增(扩增倍数8.2倍),同时还有ROS1基因重排突变。
基于分子诊断的结果,患者参加了一项II期临床试验,每天两次服用Capmatinib(也就是单独MET靶点的INC280,有翻译为卡马替尼),剂量为400毫克。治疗一周之后接受心包膜和胸腔引流,患者使用INC280治疗的6周和12周的影像学检查显示病情总体稳定。
然而INC280治疗16周后,病情突然进展,患者永久停止使用INC280,开始接受每天两次的克唑替尼,每天的剂量为250毫克,总体情况迅速改善,8周以后的影像学检查发现病灶显著缩小,临床评估部分缓解,患者目前仍在服用克唑替尼。
讲到这里,有朋友可能会说,不对啊,克唑替尼有3个靶点,ALK、ROS1和MET,使用克唑替尼是可以同时控制MET和ROS1的,当然效果更好啊。这里需要注意半抑制浓度的问题。不同药物的临床剂量对基因突变的抑制效果是不同的。我们具体来看一下这两个药物:
INC280,单独MET靶点,IC50数值,即半抑制浓度为0.13nM(也就是抑制一般癌蛋白活性所需的药物剂量,IC50数值越低越好),但是对于ROS1的抑制活性可以忽略不计,之前的I期临床试验显示,MET基因拷贝数大于5的病人,总有效率为63%,已经相当的不错了。本文这个患者的MET拷贝数是8,但是对INC280反而应答不好。
克唑替尼,虽然有3个靶点,但是对ALK和ROS1的IC50数值为40-60nM,对MET基因的IC50数值为11nM(注意INC280是0.13nM,二者相差了84倍),但是患者使用克唑替尼之后病灶迅速缩小。
在整个治疗过程之中,患者先是使用INC280,也就是单独MET基因的强效抑制剂,发现并不能压制肿瘤之后,再次换用克唑替尼可以控制,就获得了一个很重要的结论,MET基因扩增在患者病灶里面处于相对劣势地位,而ROS1是与肿瘤发生或发展牵扯比较大的基因,这一信息也对后续的治疗决策是非常有帮助的,不至于在“按下葫芦浮起瓢”的焦虑中担心。
如果患者最开始就使用靶点更全的克唑替尼,当然很可能最开始就有效果,有I期临床试验,6个晚期非小细胞肺癌中4个是MET基因扩增(扩增倍数大于5),对克唑替尼治疗是有应答的,3个部分应答,1个完全应答。但是这样治疗我们就只是知道MET和ROS1都驱动了肿瘤的发生,都轻视不得。如果克唑替尼耐药之后,我们不会先想到使用下一代ROS1的抑制剂,会更多想同时兼顾MET和ROS1,后续反倒是被动了。
结语
这个案例癌度就给大家解析到这里,我们可以获得以下启示:
研究者认为,这个案例说明晚期肺腺癌同时存在ROS1和MET高扩增,应该优先打击ROS1,当然这并不是绝对的。我们从这个过程来看,如果病人身体状况较好,也许可以先INC280,也去排除一下MET是不是占有主要位置。如果MET单独靶点的药物控制效果很好,说明携带MET高扩增的癌细胞群占主流。那么使用对MET抑制活性不是那么强的克唑替尼反而不好了。
癌度提醒广大病友,天下没有绝对完全一样的癌症病人,一定要从别人的治疗经历和过程去反思和总结,千万不能比照着用。做一个理智的病人,对自己负责。用药如用兵,不可不慎,既需要考虑当下,也需要考虑长远。
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