EGFR靶向在进入奥希替尼时代后，似乎药物进展趋于了暂缓阶段。特别是对于耐药的处理目前并没有特别好的统一的方案，小编看来未来的处理方式可以分为三大类：（1）基于耐药后基因检测提示下的继发基因改变的对因用药，但现实是很多患者耐药并没有出现继发基因改变，获益人群有限；（2）期待新的IV代靶向药，打破目前的僵局，这类靶向可以是依然沿着EGFR基因为靶点的新型药物研发，也可以是另起炉灶，例如ASCO曝出的HER3靶药U3-1402等，这类药的未来可望而不可预知；（3）活用当下的各种治疗机理的药物，让体内的肿瘤接受不同风格的打压，也是就地取材，适用当下临床现实的一种方法。最近看到了诸多以抗血管TKI多靶药为主的处理方案。
抗血管多靶药介绍
这类药物我们又称为多靶点的口服靶向药，它靶点众多，以抗血管和抑制肿瘤两大机制为主。适用的肿瘤人群广泛，但疗效有限，适用于标准治疗都用完了的后线尝试用药，或者另一大用处就是作为配菜联合其他治疗药物使用。而后面提到的这种联合使用方法目前研究众多，疗效也让人惊喜。是很多标准治疗失败后患者的一种选择。同时口服、靶向的属性，也让很多患者朋友容易接受。不过提醒一句，这类药的不良反应还是有一些的，比如高血压、手足综合征等。经典药物安罗替尼、阿帕替尼。
下面展示一下相关解决EGFR靶向药耐药的案例方案，学习一下，或可获益自身与患者。
方案一：EGFR-TKI基础上加上安罗替尼/阿帕替尼
这一类解决方案的特点是，疗效有限，只能求病情稳定，希冀迅速缩小难。换句话说延缓耐药发生。还有一个问题是，双靶同时服用的方法，各有差异，需要多参考，构建患者自身可耐受的方案。
国内真实案例：1代TKI耐压后加上阿帕替尼，可稳住病情
患者一，62岁男性，晚期EGFR19del阳性肺腺癌患者，CEA升高。患者在一线使用1代EGFR-TKI埃克替尼125mg（每日三次），达到疾病稳定（SD），不过CEA仍在上升。于是患者使用放疗（200cGy x 30f）联合埃克替尼联合培美曲赛+顺铂（化疗6周期）。之后疾病进展时，患者使用埃克替尼（125mg，tid）+阿帕替尼（250mg/天），CT显示达到了疾病稳定（SD），至文献报道时患者的PFS已经达到了6个月，有2-3级手足综合征和口腔溃疡。
上图为患者一在阿帕替尼+TKI治疗前和治疗3个月后的CT对比
患者二，66岁女性，晚期肺腺癌EGFR19del阳性，使用埃克替尼125mg，tid治疗，达到SD。10个月后，出现多发骨转移，遂在埃克替尼基础上加用阿帕替尼250mg/天治疗。三个月后，CT显示肿瘤缩小达到部分缓解（PR），PFS目前已经超过4个月，出现2-3级口腔溃疡。
上图为患者二在阿帕替尼+TKI治疗前和治疗3个月后的CT对比
患者三，61岁男性吸烟患者，晚期肺腺癌EGFR19del和L858R共突变，使用埃克替尼一线治疗，7个月后疾病进展，胸水增加伴有CEA水平升高。患者在埃克替尼基础上加用阿帕替尼250mg/d，4个月后CT显示胸水得到控制，CEA降低，达到SD，目前PFS已经超过4个月，患者也出现2-3级手足综合征和口腔溃疡。
上图为患者三在阿帕替尼+TKI治疗前和治疗3个月后的CT对比
患者四，近期还见一例报道，对于EGFR L858R的患者采用一线采用安罗替尼+埃克替尼治疗，4个月内达到PR的案例。不属于耐药处理范畴，给大家看的是它的联合使用方法，比较不一样。
盐酸安罗替尼12mg，每天一次，用2周停1周加盐酸埃克替尼125mg，每天3次，持续服用，共6周期。
方案二：打破靶向思维，PD1免疫+阿帕替尼/安罗替尼
这种方案目前在公众出现的概率越来越高，甚至用于一线初治也获得佳绩。但是主要用于无基因突变患者。但是对于基因突变但靶向用尽甚至化疗效果不佳的患者也是值得一试的。毕竟双重作用机理，控制病情还是可以做到了，碰对了，病情明显缓解也可期待。使用方法大家也要学一下。
国内真实案例：国产PD1+阿帕替尼四线用药，3个月PR
患者邹MF，女，55岁，2018年1月发现右侧颈部肿块，穿刺活检病理：腺癌浸润/转移，免疫组化NapsinA（+） TTF-1（+），提示肺来源。临床诊断：肺腺癌 IV期 EGFR L858R突变。
治疗经过：
一线：吉非替尼1个月获部分缓解，治疗第3个月评价：疾病进展（2018-05~2018-08，最佳疗效评价PR）。PFS≈3个月。
肿瘤组织二次活检，基因检测：未检测到T790M突变。
二线：试用奥希替尼 2个月，疾病进展(PD)。
三线：培美曲塞+奈达铂×4（2018-10 ~ 2019-01，最佳疗效评价PR），PFS≈3个月。
四线：国产PD-1单抗 200mg q3w + 阿帕替尼 0.25g qd po×5 （2019-01 ~ 2019-04，最佳疗效评价PR），PFS＞5个月。
在治疗过程中均未出现明显不良反应。应用PD1抗体后，患者自觉体力和食欲等均有明显改善。
以上两个案例，供EGFR靶向药耐药的患者朋友们参考。预期疗效、使用方法、真实使用境况，均应大概清晰，对病情有正确的治疗安排和预判。
参考文献：
1. Jianping Xu et al. apatinib plus icotinib in treating advanced nonsmall cell lung cancer after icotinib treatment failure: a retrospective study.2017
2.部分案例来源其他肺癌公众号。
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