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新机密!JTO爆文解析ALK不同融合的靶向用药PFS竟可相差6个月

ALK是NSCLC(非小细胞肺癌)的一大驱动基因,可以很好的用靶向药治疗。随着基因检测技术的发展,不同的ALK融合类型逐渐被挖掘。近日国内专家更是首次发现,并非所有ALK融合类型患者用靶向治疗都能有很好的效果,这个劲爆消息被发布在JTO医学杂志,研究结果证实了ALK精准治疗及NGS检测的必要性:

  • 同是ALK阳性,非相互/相互ALK易位型融合患者用TKI的疗效要明显差于单独ALK融合,PFS(无进展生存期)甚至可以相差一倍!
  • 用VENTANA免疫组化检测ALK可能存在一定的漏诊。

以下来深入分析ALK靶点的这个大学问。

ALK融合类型繁多,NGS深究其奥秘

2019/10/24

随着基因检测技术进步及NGS(二代测序)的开发,至今为止,已发现20多种EML4-ALK融合变异亚型。此外,ALK还会与TFG和KIF5B等其它基因发生融合。不同的ALK类型是否会影响临床治疗决策?为了探讨这一问题,湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院杨农主任团队、邬麟主任团队与燃石医学合作,利用燃石朗清®168基因Panel,展开了临床研究,研究结果发表于JTO(IF=12.46,第一作者为张永昌博士、曾亮博士、周春花博士及李一芷博士)。

该研究共纳入150例经燃石NGS检测证实为ALK融合阳性的晚期NSCLC患者150例ALK融合阳性的患者中,69.3%的患者携带单独的EML4-ALK融合,18.7%的患者携带非相互/相互ALK易位型融合,剩余12%的患者携带非EML4-ALK融合(14例为3’-ALK,4例为5’-ALK)。此外,在此项研究中,发现了两个新的EML4-ALK融合变异体(E7;A20和E3;A20),之前未曾有报道过。下表为EML4-ALK的亚型分布(包括单独EML4融合及非相互/相互ALK易位型)。

非相互/相互ALK易位型融合怎么理解?简单可以理解为3’-ALK与EML4形成融合,但5’-ALK通过某种重排形式又与另一个伴侣结合产生5’-ALK融合。与最常见的单独EML4融合相比,非相互(Non-Reciprocal)/相互(Reciprocal)ALK易位型融合结构更加复杂,新增了ALK基因另一位点的异常。

结果分析:

不同ALK融合类型影响克唑替尼疗效

2019/10/24

研究中,共有112例接受了一线克唑替尼治疗,重点结果如下,按点分析:

1. 单独的ALK融合患者用克唑替尼的PFS更长

112例ALK融合阳性的患者接受了一线克唑替尼治疗,总体ORR(客观缓解率)为76.8%,中位PFS为11个月。进一步分析显示:

①横向对比,携带单独的EML4-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼治疗的总体ORR分别为78.5%和69.6%,P=0.709;尽管ORR没有差别,但携带单独的EML4-ALK融合的患者中位PFS(n=79,12.6个月)显著优于携带非相互/相互ALK易位型融合的患者(n=23,6.1个月),p=0.001,差异达6个多月,临床意义显著!

②携带单独的3’-ALK融合(包括EML4-及非EML4-ALK融合) VS 非相互/相互ALK易位型融合携带单独的3’-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼的总体ORR相似(78.7%和69.6%,P=0.743);但两者的PFS差异非常显著(12 vs 6.1个月,p=0.001),单独的3’-ALK融合患者PFS增加了一倍。

2. 脑转移亚组:非相互/相互ALK易位型融合脑转发生率更高,预后更差

研究结果显示携带非相互/相互ALK易位型融合的患者基线脑转移发生率显著高于携带单独的EML4-ALK融合及携带单独的3’-ALK融合的患者(39.1% VS 15.2%,p=0.049;39.1% VS 13.4%;p=0.028)。这可能提示非相互/相互ALK易位型融合的患者脑转移的发生率更高。此外在基线脑转移及基线其它部位转移的患者中,携带非相互/相互ALK易位型融合患者的中位PFS均显著短于携带单独的EML4-ALK融合的患者(脑转移:4个月 VS 11个月,P=0.0412;其它部位转移:6.6个月 VS 12.6个月,P=0.0204)。

3. 非相互/相互ALK易位是患者接受克唑替尼治疗独立疗效预测标志物

多因素临床变量(年龄、性别、基线脑转移及非相互/相互ALK易位)分析结果显示非相互/相互ALK易位是ALK融合阳性患者接受克唑替尼治疗的PFS独立预测标志物,其它因素无显著相关性。

4. NGS与免疫组化的ALK阳性一致率为85%,NGS发现6例“漏诊”患者 

112例经NGS检测证实为ALK融合阳性的患者中有40例进行了ALK融合蛋白免疫组化检测(Ventana),结果显示NGS与免疫组化的一致率为85%,其中6例患者经NGS检测证实至少携带一个EML4-ALK融合但免疫组化结果为阴性,这6例患者对克唑替尼的治疗均有所响应。这意味着,免疫组化遗漏的这6例患者,在NGS检测下,成功用上了靶向治疗,改变了治疗决策及预后。

总结

2019/10/24

1.这项研究并首次证实了非相互/相互ALK易位的出现预示着ALK融合阳性患者接受一线克唑替尼治疗疗效不佳,为ALK肺癌患者的精准治疗添加新思路及有力的证据。这对于ALK融合阳性的患者进一步精细化管理具有重要的临床现实意义。

2. 尽管Ventana IHC平台的临床应用极广,但本文结论提示其可能存在一定的局限性,体现在两点:一是可能存在对少数ALK融合患者的漏检;二是IHC无法区别常规EML4-ALK融合与非相互/相互ALK易位型ALK融合,因此不可避免的后一部分患者根据IHC的阳性结果接受克唑替尼治疗,却只有平均半年的PFS。

相比之下,燃石NGS平台可以同时检测多个靶点及多种变异,有效的区分ALK融合变异类型,对于ALK抑制剂的疗效预测、患者预后判断及未来更为精准化治疗方案的制定提供关键的信息。

3.这项研究结果的公布,有助于推动ALK今后融合亚型的精准用药进一步研究,现有的五种ALK抑制剂(克唑替尼/塞瑞替尼/阿来替尼/布加替尼/劳拉替尼)对不同ALK变异类型效果如何?复杂的ALK变异类型及相应的临床意义成为临床研究的热点及难点。

相信,随着肿瘤驱动基因检测技术及平台的进步,临床治疗决策将不断再精准化,个体化的用药必能为肿瘤患者带来更好的未来。




专家介绍




杨农 主任医师


湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

肿瘤内科教研室主任/肺胃肠肿瘤内科主任

湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

国家科技重大专项首席专家

国家药监总局新药审评专家

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员

CTONG主要研究者

中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会、药物研发专委会委员、神经系统肿瘤专委会常委

中国抗癌协会青委会常委、肿瘤人工智能专委会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员

中国老年医学会肿瘤学分会委员

湖南“225”工程医学学科带头人

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员




专家介绍




邬麟 主任医师


湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

胸部内二科主任

中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)常务理事

CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员、肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常委

CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员

中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委




专家介绍




张永昌 医学博士


湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

中南大学硕士研究生导师

国家自然科学基金获得者

湖南省省委组织部“湖湘青年英才”

湖南省科技人才托举工程“年轻优秀科技人才”

湖南省“225”人才工程项目优秀科技人才

长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”

湖南省抗癌协会精准医学专业委员会委员

《Annals of Translational Medicine》 editor

第一作者或通讯作者在《Lancet Oncology》、《Journal of Clinical Oncology》、《Journal of Thoracic Oncology》 、《Oncogene》、《European Journal of Cancer》及《Lung Cancer》等杂志发表多篇SCI论文。

声明:本资料中涉及的信息仅供参考,请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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