培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂，于 2005 年 4 月被批准在我国上市，用于非小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等肿瘤的治疗。
2010 版《药典》规定，接受培美曲塞治疗的肿瘤患者应同时应用叶酸和维生素 B12，以减少治疗相关的血液学毒性和胃肠道毒性，具体用量为开始用药前 1 日口服叶酸至少 400 μg，并在整个治疗期间持续服用，至治疗结束后 20 日；维生素 B12 在第 1 次用药前肌内注射 1000 μg，以后每 9 周给予 1000 μg。
叶酸片在临床上常用规格有 0.4 mg 和 5 mg，而后者的价格较低，那么在使用培美曲塞进行肿瘤治疗时，能否将 0.4 mg 叶酸片替换为 5 mg 叶酸片呢？
培美曲塞的作用机制
首先我们来看叶酸的代谢途径。叶酸进入人体内后，在肝脏二氢叶酸还原酶（DHFR）的参与下转化为二氢叶酸（DHF），再经二氢叶酸还原酶（DHFR）参与转化为具有活性的四氢叶酸（THF），四氢叶酸参与体内嘌呤和嘧啶合成过程中一碳基团的转移，是体内合成嘌呤和胸腺嘧啶的重要辅酶。
叶酸代谢途径（图源：作者提供）
培美曲塞可以抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性而使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，同时抑制胸苷酸合成酶（TS）和甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶（GARFT），导致 DNA 的生物合成明显受到抑制，进而发挥抗肿瘤疗效。
培美曲塞的不良反应
血液毒性：骨髓抑制导致中性粒细胞和血小板减少；
消化道反应：胃肠道黏膜、口腔粘膜受损，消化道出血，呕吐腹泻。
研究表明血液系统毒性和严重腹泻等不良反应与同型半胱氨酸浓度增高相关，叶酸和维生素 B12 可降低同型半胱氨酸浓度，进而降低培美曲塞血液系统和胃肠道毒性。国内外多个研究也证实补充叶酸和维生素 B12 均可以减轻培美曲塞的血液毒性，3/4 度的血液学毒性由 33% 下降至 12%，4 度的中性粒细胞减少由 28% 下降至 9%，提高患者对化疗的耐受性。
蛋氨酸循环（图源：参考文献1）
叶酸的剂量讨论
既然补充叶酸可以减轻患者的不良反应，补充多大剂量更为合适呢？能否用 5 mg 叶酸片代替临床常用的 0.4 mg 叶酸片呢？
首先，叶酸是一种水溶性维生素，大量服用本身对人体危害不大，会随尿液排出，使尿液发黄，那么我们关注的重点就是过量叶酸是否会对培美曲塞的疗效产生影响。
一项 Meta 分析进行了血浆中同型半胱氨酸水平与叶酸补充的剂量是否存在线性关系分析，发现每天口服 200 μg 或 400 μg 叶酸，能分别降低 60% 或 90% 同型半胱氨酸浓度，每天口服 800 μg 叶酸可达到最大幅度降低同型半胱氨酸浓度。
一项关于培美曲塞对人肺腺癌 A549 细胞株体外细胞毒作用及外源性叶酸对其的影响研究中，将培美曲塞作用于预先与不同浓度的外源性四氢叶酸一起培养 7 天的 A549 细胞，发现随着外源性叶酸浓度的增加，培美曲塞抑制细胞生长的能力逐渐下降。研究还发现，随着外源性叶酸的增加，培美曲塞对肿瘤细胞的 IC50 最高增加了近 246 倍，也就是说如果在培美曲塞治疗方案中补充过多的叶酸，将大大影响培美曲塞本身的疗效，这种影响会超过叶酸减轻副作用所带来的优势。
从作用机制上来看，过量的叶酸会与药物竞争结合叶酰多谷氨酸合成酶（FPGS），从而阻断叶酸拮抗剂多谷氨酸形式的合成，阻碍其发挥作用。
大剂量叶酸降低培美曲塞疗效的作用机制（图源：作者提供）
总 结
鉴于大剂量叶酸对培美曲塞疗效的负作用，不推荐以 5 mg 叶酸片代替 0.4 mg 叶酸片作为培美曲塞治疗过程中的预防用药。
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