伟大的变革总是在不经意间悄然发生的，绝大多数人都不会注意它，直到它以摧枯拉朽之势改变现有之格局。
不久前，《2020版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》相比2019版新增了对BRAF突变的治疗推荐：达拉非尼+曲美替尼。BRAF突变在非小细胞肺癌中占比并不高，仅为1.5%~3.5%。但这一新治疗方案的重要性和意义，却并不局限在BRAF突变中，它更多的代表了一种新的探索和趋势。
首先，达拉非尼+曲美替尼是一种特殊的双靶向联合方案，两个药物分别针对同一信号通路的不同靶点（BRAF和MEK）；
其次，这种同一信号通路的双靶点擦出了神奇的火花，单独应用达拉非尼治疗BRAF突变的非小细胞肺癌患者的总缓解率仅为33%，而达拉非尼和曲美替尼联合应用，总缓解率翻了一番，达到63.2%。
这是一个敢于“吃螃蟹”并且吃到了螃蟹的双靶向方案，其示范作用不言而喻。但这还远没有结束，作为一个跨癌种的广谱抗癌方案，在治疗不同癌种的过程中表现出的差异，同样给新抗癌方案的开发指明了道路。
不要觉得这一切与自己无关，更多双靶、多靶联合方案呼之欲出，影响的是每一个癌症患者的命运。
达拉非尼是一种BRAF抑制剂，曲美替尼则是一种MEK1/2抑制剂。
之所以说达拉非尼和曲美替尼是一种“特殊”的双靶向方案，是因为BRAF和MEK这两个靶点的关系比较特别，他们在同一条信号通路上。
信号通路，顾名思义，就是细胞与细胞之间传递信号的途径。
RAF-MEK-ERK信号通路就是众多信号通路中最明确的通路之一，能从细胞外向细胞内传递信号，更要命的是，它传递的信号是“快点长！赶紧增殖！”。
当BRAF基因发生突变，信号通路的RAF节点就出现异常，最终传递出错误的信号，导致细胞向着癌变的方向生长。因此，RAF-MEK-ERK信号通路也就在驱动肿瘤形成的过程中起到了关键作用。
同时，RAF-MEK-ERK信号通路的“上游”，也就是传递信号的来源，包括了EGFR/ALK等常见的突变。当EGFR或ALK发生突变，也会经RAF-MEK-ERK信号通路传递错误的信号。这给了BRAF/MEK抑制剂用于EGFR/ALK突变患者的可能性。
正因为RAF-MEK-ERK信号通路在癌症中起到关键作用，并且BRAF突变在多个癌种中均存在，达拉非尼联合曲美替尼的双靶向方案才被应用于多个癌种之中。
2020年8月17日，《The Lancet Oncology》杂志在线发布了一项使用双靶向药物达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期胆道肿瘤的II期临床研究，试验结果表明，在中位随访时间为10个月时，总缓解率（ORR）达到51%。
不仅是非小细胞肺癌和胆道肿瘤，达拉非尼和曲美替尼的组合最早可以追溯到6年前：
2014年1月，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼治疗不能切除或转移的BRAF V600E突变阳性黑色素瘤患者；
2017年6月，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者；
2018年5月，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗由BRAF V600E突变引起的间变性甲状腺癌。
然而，达拉非尼和曲美替尼也并非万能，不同的组织之间信号通路的相互作用存在很大差异，这会进一步导致靶向同一信号通路的疗法在不同组织中表现出非常大的疗效差异。
携带BRAF V600E突变的结直肠癌就是一个例子。
在结直肠癌患者中，BRAF抑制会导致EGFR信号通路的激活，进而导致耐药的发生。相比之下，黑色素瘤的EGFR水平很低，因此不会影响到BRAF抑制剂的疗效。
在治疗BRAF V600E突变的结直肠癌患者时，需要BRAF抑制剂和EGFR抑制剂联用。2020年4月，FDA批准BRAF抑制剂康奈非尼联合EGFR抑制剂西妥昔单抗用于治疗携带BRAF V600E突变的经治转移性结肠癌患者。《2020版CSCO结直肠癌诊疗指南》针对BRAF V600E突变患者的二线治疗也增加了达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗的治疗推荐。
EGFR/BRAF/MEK多个靶向药物的联合应用给抗癌方案的开发提供了新的方向。回到文章开头，明明都是同一个信号通路，为什么单独抑制一个靶点，和同时抑制两个靶点，疗效会相差那么大呢？
以往的观念认为，信号通路上的节点就像一条河的上下游，你只需要把其中最关键的节点彻底堵死，就能阻断掉信号的传递，其它节点是无关紧要的。达拉非尼和曲美替尼的联合方案则表明，事实也许并非如此。
2020年6月22日，自然杂志子刊《Nature communications》发布了一项新的临床前研究，在这项研究中，研究人员使用EGFR突变非小细胞肺癌模型对低剂量联合方案(Multiple low dose therapy，MLD)进行测试。
结果表明，当进行低剂量三联方案(RAF+MET+ERK)或低剂量四联方案(EGFR+RAF+MEK+ERK)时，即使使用的药物剂量只有单独有效剂量的五分之一(20%)，也足以完全阻断信号通路和癌细胞增殖。
并且，低剂量联合方案（MLD）治疗EGFR突变非小细胞肺癌没有发生耐药，且疗效持久，无相关毒副作用。同时，即使是第三代EGFR靶向药耐药的患者也能从低剂量联合方案中获益。
相比BRAF突变中，达拉非尼和曲美替尼均采用最大耐受剂量，带来不良反应的增加，该研究探索性的采用了低剂量方案，在药物种类增加的情况下，药物总量反而降低了，减轻了不良反应。
信号通路中不同靶点的关系，也许更像是大坝的水闸。以往，我们企图通过一个水闸彻底拦住洪水，但却屡屡碰壁。也许，通过多个水闸的串联，即使每个水闸只拦住一部分洪水，最终反而能够抵挡住洪水的肆虐。
达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗的联合方案开启了靶向治疗的新阶段，在肺癌中，只依靠一个靶向药控制病情的时代也许即将过去。事实上，EGFR一代靶向药和三代靶向药的联合，EGFR靶向药和MET抑制剂的联合，均表现出不错的疗效。我们离多靶向联合治疗的未来并不遥远。
责任编辑：觅健科普君
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