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罕见病赛道!SMA分子诊断市场分析
Cheximing
>《出生缺陷》
2023.06.14 上海
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01 什么是SMA
脊髓性肌肉萎缩症(Spinal Muscular Atrophy, SMA)是一组以缓慢进行性加重、肢体近端对称性肌无力、肌萎缩为主要临床表现的常染色体隐性遗传病。类似渐冻症却比渐冻症更为严重,是2岁以下婴幼儿的“头号遗传病杀手”。
SMA是常染色体隐性遗传病,携带率为1/50~1/60,发病率为1/6000~1/10000活产胎儿。如果父母均是携带者,而新生儿患病的概率为1/4。
02 SMA致病机制
SMA与SMN运动神经元存活基因(Survial of motor neurons gene)相关,定位于5q13.2。
SMN有2个高度同源拷贝SMN1(OMIM 600354)和SMN2(OMIM 601627),两者仅有5个碱基差别,其中2个碱基位于外显子7、8,另3个碱基在内含子6、7中。
SMN1
基因7号外显子纯合缺失是SMA的主要致病原因
。在健康人中,该基因会产生运动神经元
存活
蛋白或SMN蛋白,对控制肌肉的神经功能至关重要。如果SMN1外显子7缺失,则无法合成SMN蛋白,导致神经细胞就无法正常运作并最终死亡,
导致肌肉无力,进而影响人的日常生活甚至生命。
SMN2
基因拷贝数增加有利于SMA症状减轻。
每个人SMN2拷贝数可能是0、1、2、3、或者4个。一个病人拥有的SMN2基因拷贝数量越多,则他发病的时间越晚、病情越轻。
SMA携带者的SMN1基因型主要分为4种,患病基因型有3种。
备注:将携带1个SMN1基因拷贝定义为1拷贝(1‐copy);将携带2个SMN1基因拷贝定义为2拷贝(2‐copy)。在致病等位基因中,将携带SMN1 缺失或因转换导致的SMN1缺失定义为0拷贝(0‐copy);将携带微小变异的SMN1基因定义为1
d
。
03 SMA相关基因诊断技术
目前临床主要的拷贝数检测技术有MLPA和qPCR技术:
多重连接探针扩增(MLPA):
MLPA方法针对SMN1与SMN2基因第7和第8外显子碱基差异位点设计杂交探针,采用其他染色体位点的多个管家基因作为内参基因,以SMN1∶SMN2不同拷贝数的样本作为平行对照,在完成杂交连接等系列反应后,根据荧光峰面积的比值比来判断目标基因序列的拷贝数。
MLPA技术通过直接检测SMN1拷贝数,明确区分患者、携带者及正常人;还可同时检测患者的SMN2拷贝数,是目前国内外SMA管理共识推荐使用诊断SMA的金标准。但是该方法不能检测SMN1基因微小变异与SMN1[2 0]基因型。
荧光定量PCR:
主要原理是通过多重实时荧光定量PCR 反应,以管家基因序列为内参,采用Taqman探针法分别对SMN1基因第7和第8外显子进行拷贝数相对定量,来判断是否发生缺失变异。
该方法优势是操作简便、成本低廉,适用于人群筛查,但其特异性相比MLPA方法略逊,且SMN2拷贝数需要另外设计探针进行检测。同样不能检测SMN1基因微小变异和[2 0]基因型。
此外巢式
PCR,PCR-RFLP,DHPLC,Sanger测序,数字PCR,NGS
等技术也都在
SMA
检测中有应用,每种方法都有自己的优劣势。
04 SMA检测市场容量
SMA主要检测主要针对人群为婚检、孕检以及新生儿等人群。现在每年大概1000万新生儿,每个SMA检测数百元不等(如深圳351元,青岛600元),粗略算下至少也是一个几十亿的市场容量。
05 SMA检测产品
从NMPA官网搜索,SMA检测共有3个产品取得注册证。
1)上海五色石
五色石的运动神经元存活基因1(SMN1)外显子缺失检测试剂盒 (荧光定量PCR法)
是在中国最早获批的SMA检测产品,采用MGB探针实时多重荧光定量PCR的方法,使用人RPP40基因作为内标基因,分别对SMN1基因第7外显子和第8外显子(目的基因)进行扩增并对拷贝数进行相对定量检测,同时采用化学阻断的方法控制运动神经元存活基因2对检测结果的影响。
产品特点:
创新—国内首创,全球首次合法化认证
快速—近2小时可完成实验,自动判读、结果精准
经济—通用技术平台、样本通量大、检测成本低
安全—全程闭管操作、避免污染、人体无害
荣誉—2015年被CFDA评为“国内首创具有显著临床应用价值的创新医疗器械产品”
荣誉—首届“创之星”杯中国体外诊断最佳创新产品(试剂),获得 “一等奖”
荣誉—入选科技部《创新医疗器械产品目录(2018)》
2) 天隆科技
人运动神经元存活基因 1(SMN1) 检测试剂盒(PCR-熔解曲线法)
该产品通过设计特异性ARMS-PCR引物,并采用熔解曲线法分析,可以准确地定量检测SMN1基因第7、第8号外显子拷贝数,实现SMA患者的辅助诊断和携带者筛查
。
方案优势:
权威认证:获得中国NMPA认证、欧盟CE认证。
结果精准:引物特异,结合熔解曲线分析,纯合及杂合缺失皆可检测。
操作便捷:采用自动化核酸提取,并基于荧光PCR平台,操作简便,结果自动判读。
经济高效:相比PCR-RFLP及MLPA等方法,检测成本更低;2小时左右即可完成96个样本检测。
安全可控:血样全程闭管检测,避免样本污染检测靶标定性检测人基因组 DNA 中第 7 外显子和(或)第 8 外显子
3)深圳会众
人运动神经元存活基因1(SMN1)检测试剂盒(PCR-荧光探针法)
该产品通过对SMA致病基因SMN1外显子7的拷贝数检测,可明确检测患者、携带者、正常人的三种不同基因型。
产品优势:
检测快速:1小时出结果
防污染:UNG
酶
防污染体系,防止气溶胶污染
结果易判读:RQ
值
直接判读结果
高通量:一次可检测1-384个样本
高灵敏度:检测下限为2ng/μl
简化配液:2种组份,试剂配制简单
简单总结以上三款产品信息如下:(勘误: 会众检出限2ng/μl)
4) 贝瑞基因
今年6月份贝瑞基因公告称获得用于检测SMA(脊髓性肌萎缩症)中多种突变的引物组、试剂盒、方法和系统,主要包括构建三代测序文库、基于三代测序检测SMA疾病相关基因突变等。据了解,这项发明专利是国际上首创的针对SMA的三代测序解决方案。
06 写在最后
目前虽然SMA的检测有了大幅提升,是的预防SMA的关卡提前,但覆盖人群依然很少。很多相关方也在积极推进相关工作。
比如中国妇幼保健协会在今年发布《开展“脊髓性肌萎缩症携带者筛查项目”的通知》,广东省妇幼保健院牵头,携手103家医院参与其中。
今年8月7日的国际脊髓性肌萎缩症(SMA)关爱日,很多很多医院开展了SMA相关科普活动,甚至有的医院开展免费检测活动。
最后希望能有更多IVD公司参与其中,应对罕见病,把预防窗口前移将为社会家庭减负,自己也可以分一杯羹。
参考文献:
1. 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识 2020
2. 脊髓性肌萎缩症的临床实践指南 2019
3. 各公司官网
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