医学科普丨重症患者血流感染

PART.1

血流感染概述

血流感染（bloodstream infection，BSI）指的是患者血液中存在病原微生物，伴或不伴有感染的症状和体征。除单纯性血流感染外，血流感染还包括感染性心内膜炎、导管相关性血流感染等复杂性感染。血流感染可以是继发于其他部位的感染，如肺部感染、腹腔感染等，也可以是原发性感染，是危及人类生命的全身性感染疾病。当这类患者的感染源控制延迟、抗感染治疗不及时的时候，治疗效果通常很[1]。引起血流感染的病原微生物包括细菌、真菌及病毒，可导致菌血症、败血症和脓毒症，严重者可引起休克、播散性血管内凝血（DIC）、多脏器功能衰竭乃至死亡。近年来，随着侵入性操作的不断增加及广谱抗菌药物、糖皮质激素等药物的大量应用，BSI的发病率及病死率逐年上升[2]。

PART.2

流行病学

2.1 发病率和病死率

美国一项长达六年的回顾性研究显示，住院患者BSI发生率为5.9%，死亡率为15.6%[3]。一项墨西哥研究显示，儿童中革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的BSI死亡率分别为19.2%和45.2%[4]。

在我国，BSI流行病学缺乏系统性、代表性的数据。一项综合了72篇文献的荟萃分析研究结果显示，BSI总病死率为28.7%，医院获得性BSI的病死率为26.8%，显著高于社区获得性BSI的6.9%。对不同类型患者进行比较分析发现，普通住院患者BSI的病死率为20.7%，烧伤、血液病和/或恶性肿瘤以及重症监护室（ICU）患者BSI病死率更高，而在新生儿病房、肝病及糖尿病患者中则相对较低[5]。

2020年危重患者血流感染的专家共识提到，BSI占社区获得性（community-acquired，CA）和医院获得性（hospital-acquired， HA）脓毒症和脓毒性休克病例的40％，约占ICU获得性病例的20％（表1）[6]。

表1,脓毒症或脓毒症休克成人患者的血流感染发生率

2.2危险因素[6]

对于ICU患者来说，有25%在收入ICU的时候就有HA-BSI，另外75%的HA-BSI是在入住ICU过程中获得的，ICU获得性BSI的比例大概是5-7%。ICU获得性BSI的危险因素有：收入的时候病情危重、ICU住院时间延长、免疫抑制、肝脏疾病、外科手术、侵入性操作等。欧洲重症医学学会发起的国际多中心前瞻性队列研究(EUROBACT-1)发现，ICU获得性BSI主要由导管相关感染（21%）、肺部感染（21%）和腹腔内感染（12%）引起，另外有24%找不到原发灶。

在ICU中，接受中心静脉导管（CVC）插管的患者，CVC相关的BSI的发生率是0.5-1.5%。无菌操作差、颈内静脉或股静脉置管、留置时间长是其主要的危险因素。动脉导管留置引起的BSI发生率和CVC-BSI类似。ECMO患者血流感染风险大幅度提高，可以达到20例/1000 ECMO天数。对于机械通气时间长、ICU留置时间长的患者来说，血流感染的风险更多来自于呼吸机相关性肺炎（VAP）或其他部位感染，而非导管相关感染。

2.3 常见病原体

超过70%的社区获得性血流感染的病原菌是：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌。不同病人、不同感染部位，病原菌可能会有不同。铜绿假单胞菌构成了社区获得性血流感染的5%左右，铜绿假单胞菌在有基础疾病的患者中发生率增高，比如免疫抑制患者、近期住院史、近期有尿路感染和肺炎病史。2000年之后，MRSA所致的CA-BSI逐渐上升，但目前已经趋于稳定水平。同时，产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌（ESBL-PE)导致的CA-BSI也在越来越多。目前发现，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌所致的CA-BSI中，超过5%的菌属产生β内酰胺酶，在某些地区甚至超过20%，和HA-BSI的比例相当[6]。

图1,危重患者血流感染主要来源和主要病原体

真菌所致的BSI近年来呈现增长趋势，多发生在大剂量应用糖皮质激素、免疫抑制剂和广谱抗菌药物的患者，且多数合并严重的基础疾病。在所检测到的真菌中，白色念珠菌的比例逐渐下降，而非白念珠菌有增多的趋势，后者主要包括热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌。在美国和英国，白色念珠菌仍然是念珠菌血症的主要病原菌，占所有病例的40%～50%，光滑念珠菌仅次于白色念珠菌[7,8]。中国大型多中心医院侵袭性真菌监测网（CHIF-NET）数据显示，2009年8月－2014年7月共收集了8829株侵袭性念珠菌，其中BSI来源占43.7%，非白念珠菌所占比例显著高于其他感染类型来源，近平滑念珠菌复合体最常见，其次为热带念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌[9]。

PART.3

临床症状

传统的血流感染定义为有全身感染症状，即有证据表明患者有发热（体温＞38℃）或低温（体温＜36℃）、寒战、低血压、少尿或高乳酸水平等1种或多种临床症状或体征，血培养呈阳性的全身性感染。但目前已知并非所有导致血流感染的病原体均可通过血培养检出，由于长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂，使得发生血流感染后部分患者的全身急性炎症反应不典型，且部分高危血流感染患者在留取血培养标本前已经接受广谱抗微生物药物治疗，导致血培养假阴性率增加。所以目前血流感染是指患者血液中存在病原微生物，伴或不伴有感染的症状和体征[10]。

PART.4

BSI的早原学诊断[10]

病原体血培养结果仍然是诊断血流感染的金标准，但危重症患者血流感染诊疗所需要的“快速诊断”，是目前血培养的检测速度和阳性检出率无法满足的，并且经验性抗菌治疗会显著降低治疗开始时血培养的敏感性。

近些年，血流感染临床检验新技术发展迅速。应用于临床实验室血流感染检测的分子生物学技术主要包括核酸杂交技术、核酸扩增及DNA序列分析、基因芯片和基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）技术等。对于合并感染性疾病的危重症患者，近些年已经尝试通过核酸检测技术对血样本直接进行病原体和耐药基因检测，如病原体靶向的荧光定量聚合酶链反应（FQ-PCR）、微滴式数字PCR（ddPCR），以及非靶向的宏基因组测序（ｍNGS）技术。

表2,血流感染临床检验技术评价

ｍNGS等分子检测技术已广泛应用于临床，其检测周期短，检测范围广，且由于血流感染患者的血浆游离DNA浓度高，所以更容易检测出传统血培养中较难检出的病原体。一项单中心回顾性研究纳入193名脓毒症患者的305个检测样本。结果显示，在不同样本类型，包括血液、支气管肺泡灌洗液和脑脊液，以及在各种病原体的测定中，mNGS阳性率显著高于培养（图2）[11]。另外一项纳入348例血流感染导致脓毒症患者的观察性研究表明，使用mNGS检测病原体的灵敏度可高达93％，且在166份培养阴性的血标本中有62份通过ｍNGS检出了病原体[12]。

图2,mNGS在不同样本类型的检测效能

为了加快诊断并最终改善血流感染患者临床预后，2022年中发布的《血流感染临床检验路径专家共识》提出以下临床诊断路径（图3）。共识提出检验学科应优化血培养等血流感染检测流程和方法，采用规范的、新的血流感染诊断关键技术，如MALDI-TOF MS和ｍNGS等新技术、新方法，并尽可能采用多种检测技术联合，以期提高血流感染病原体检出率，指导临床进行及时、有效的精准治疗[10]。

图3,血流感染临床检验路径

PART.5

治 疗[6]

血流感染的抗感染方案选择取决于五方面：1.治疗是经验性还是目标性；2.感染部位是否明确；3.病原菌及其耐药信息（尤其是医疗机构内获得的BSI）；4.是否可能有真菌血症（比如白色念珠菌）；5.宿主免疫状态（是否有免疫抑制，免疫抑制患者更容易出现MDR感染和机会性真菌感染）。

通常，初始病程经验性抗感染治疗，然后跟进病原学筛查结果，进入降阶梯、针对性治疗。整个治疗进程需要跟进治疗反馈不断优化抗感染策略。

表3,危重病人血流感染相关药物的特性

危重病人因病情各异，抗菌药物有时候难以达到目标血药浓度，因此药物浓度监测（TDM）和及时调整是有必要的。TDM能够增加抗感染效果，减少毒副作用，尤其是使用万古霉素、氨基糖苷类药物的时候。

对于继发的血流感染，尽早的发现感染源头、治疗感染灶非常重要。感染灶可以是腹腔、肺部、皮肤软组织、手术部位、尿路、深静脉导管等。外科部位的感染，一般来讲，需要在6-12小时之内处理完毕。

PART.6

总 结

血流感染是临床上常见的严重感染性疾病，进展快，极易诱发脓毒症及多器官功能障碍综合征。重症患者机会致病菌和多耐药菌株较多，加之其基础疾病严重，机体免疫功能低下等原因，一旦发生血流感染，预后更差。及时准确的病原诊断及精准合理的初始抗感染药物与预后相关。临床医师需重视血流感染精准快速诊断技术的应用如PCR或mNGS技术，尽快明确血流感染及原发病灶的病原体，选用适当的抗感染药物进行精准治疗，同时积极治疗原发病，去除诱发因素，是影响患者预后的关键因素。

【参考文献】

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[5]YANG Z Y， ZHAN S Y， WANG B， et al. Fatality and secular trend of bloodstream infections during hospitalization in China ：a systematic review and meta-analysis[J]. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2010，42（3）：304-307.

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[9]XIAO M， SUN Z Y， KANG M， et al. Five-year national surveillance of invasive candidiasis ：species distribution and azole susceptibility from the China Hospital Invasive Fungal Surveillance Net （CHIF-NET） Study[J]. J Clin Microbiol， 2018，56（7）：e00577-18.

[10]吴文娟,陈德昌.血流感染临床检验路径专家共识[J].中华传染病杂志,2022,40(8):457-475

[11]The microbiological diagnostic performance of metagenomic next-generation sequencing in patients with sepsis[J]. BMC Infectious Diseases, 2021, 21(1):1-9.

[12]Analytical and clinical validation of a microbial cell-free DNA sequencing test for infectious disease.[J]. Nature microbiology, 2019.