刘剑君 赵雁林
作者单位：102205 北京，中国疾病预防控制中心
通信作者：赵雁林，Email：zhaoyl@chinacdc.cn
结核病是严重危害公众健康的全球性公共卫生问题，我国结核病疫情形势严峻且疫情负担不平衡，报告发病率前五位的省（自治区）分别是：新疆维吾尔自治区、西藏自治区、青海省、贵州省和广西壮族自治区；报告发病例数前五位的省（自治区）分别是：广东省、河南省、四川省、湖南省和新疆维吾尔自治区。我国结核病疫情呈现“三高一低”（感染率高、患病率高、农村疫情高、年递减率低）的态势，因此需要结合各地的实际情况，依靠科学技术和创新的模式和手段、因地制宜、分类指导、科学防治。
近年来我国的结核病防治工作取得了一些成就。然而，人口流动、耐药结核病及结核病并发艾滋病仍然是结核病防治的三大难题，加之糖尿病等慢性病患者的逐年增多、人口老龄化程度逐步加重等新问题的出现，使得我国结核病发病率下降缓慢，防控工作面临许多挑战；如果不采取新的防治措施，恐怕难以达到世界卫生组织（WHO）制定的“终止全球结核病流行”目标。WHO确定以研究和创新作为主要支柱之一来实现上述目标；金砖国家（包括巴西、俄罗斯、印度、中国和南非）和亚洲太平洋经济合作组织等也纷纷建立了结核病研究合作网络，以期共同解决结核病防治中的技术瓶颈和技术难题。为响应“健康中国”战略，践行科技引领、创新驱动的科学防治结核病模式，需要开展结核病综合干预示范研究，探索“以人为本”的社会健康治理模式，有效防治结核病流行，为推进“健康中国”建设提供可借鉴的经验与模式，发挥科技工作者的智慧和技术支撑作用。
一、结核病防治的主要科学技术难题
结核病病原体和其宿主间的关系无疑是复杂的，结核分枝杆菌感染人体后许多基因表达发生了改变，研究显示这些基因可以分成不同种类的家族，可是目前仍然有许多关键环节不甚清晰。比如：哪些基因对宿主的防卫是不可缺少和关键的？哪些促进了微生物的侵入、存活和发病？结核分枝杆菌及其产物被认为是与宿主的不同细胞受体作用，刺激了共同的和特异性的信号途径，并激活了一些不同的基因表达，使其可以在人体长期潜伏。结核分枝杆菌入侵机体后，能够抵抗巨噬细胞中溶酶体的酸化作用,使其可以从巨噬细胞中逃逸并且可以感染新的宿主细胞，从而在宿主体内长期潜伏。
结核分枝杆菌的持留状态是导致结核病化疗疗程偏长、疗效不佳及化疗后易再次复发的主要原因之一。因而，研究结核分枝杆菌的持留状态对于结核病的预防和治疗有着重要作用。一方面要关注结核分枝杆菌的持留状态与活跃状态下在转录和转录后水平的差异，有助于阐明结核分枝杆菌的持留状态原理，并寻找持留状态的分子标识，为预防和诊断结核感染提供理论基础；另一方面要关注持留状态的结核分枝杆菌向活跃状态的转变过程，可以为结核分枝杆菌携带者向活动性结核病患者的转变提供检测依据和参考。蛋白化学修饰对结核分枝杆菌作用的研究表明，蛋白质磷酸化、甲基化、乙酰化等修饰对蛋白质发挥功能有重要作用。通过蛋白质组学研究方法，可以初步建立不同状态下的分枝杆菌的蛋白修饰谱，结合结核分枝杆菌的表型特征，可了解这种转录后的调控机制；金属离子在结核分枝杆菌生长代谢过程中发挥着重要作用，铁离子和镁离子对于结核分枝杆菌的生长是必需的，金属离子对结核分枝杆菌生长必需作用的确切阐明，对于新药开发将会开辟一个新思路。
结核分枝杆菌全基因组序列测定明确了对结核分枝杆菌生长、致病性及耐药性等部分相关基因的功能，仍然有一些基因功能及基因之间的相互关系不甚清晰，特异性较强的抗原和有效的免疫保护性抗原的寻找是新疫苗与免疫学新诊断技术研发所依赖的基础。新药的研发同样依赖于对结核分枝杆菌基因结构和功能的深入理解。目前，对于结核病宿主和病原体及其两者的相互作用仍有许多方面的机制不清晰，故结核分枝杆菌脂质代谢组学的研究非常重要。一方面，脂质作为结核分枝杆菌的结构成分，在分枝杆菌的生长速度、持留状态转换、逆境胁迫、耐药性方面发挥着重要作用；另一方面，许多释放到外周的脂质作为信号分子的一类，这些脂类分子对于分枝杆菌的感染过程可能发挥着重要作用。因此，分析结核分枝杆菌的脂类物质在各种不同状况（包括持留状态、活跃状态、不同药物处理及一些活性氧或活性氮诱导）下的脂肪酸的代谢变化，特别是一些分枝杆菌特异性的脂质变化，对于阐明结核分枝杆菌生物学及与宿主的相互关系将起重要作用。此外，脂质代谢组学的研究可进一步指导针对新的靶位点开发新型药物。
结核分枝杆菌属于缓慢生长分枝杆菌,这种低速增殖使得细菌学检测受到很大的限制，即延长了患者的检测确诊时间；非结核分枝杆菌中存在许多快生长分枝杆菌，两种类型的分枝杆菌在基因组水平上高度相似，然而繁殖速度相差较大。因此，研究两种类型分枝杆菌的转录水平差异对于揭示生长速度的差异具有重要作用。结核分枝杆菌的复制速度与人体的免疫状况相关，进一步应用新技术确定与宿主免疫保护性抗原相关的结核分枝杆菌的基因功能，明确结核分枝杆菌在人体长期潜伏的机制，是研究结核病的免疫和发病机制的新方向。
二、创新研究的主要进展
1.疫苗：结核病的疫苗研究一直是近些年来的研究热点，当前业内对牛痘病毒(MVA)为载体的重组结核分枝杆菌A985A抗原蛋白疫苗(MVA85A)、腺病毒Ad35作为载体的重组融合蛋白疫苗（AERAS-402）、重组融合蛋白-免疫复合物组成的疫苗（包括H1-IC31与H56-IC31）、M72重组蛋白和AS01免疫佐剂系统组成的疫苗（M72/AS01E）、重组融合亚单位结核分枝杆菌抗原 GLA-SE佐剂组成的疫苗（ID93 GLA-SE）等6种结核病候选疫苗投入了较多的研究和关注，被认为比较有前景。Manjaly Thomas等的临床随机对照试验表明，腺病毒载体的Ag85A气溶胶剂型诱导特异性的细胞免疫和黏膜免疫反应，对于结核病发病具有潜在的保护价值，而且可以增强BCG预防结核病的效果；针对T细胞受体疫苗的3年观察发现也具有较好的免疫原性；M72抗原及佐剂AS01-E 已经被证明在HIV阳性和阴性患者中具有较好的安全性，在南非、肯尼亚和赞比亚的临床保护性免疫反应监测结果显示，此疫苗在2年的观察期内，保护率可以达到54%，WHO官员呼吁有关国家开展进一步的临床试验来证实其在人群中的保护力。
2.药物：当前，二芳基喹啉类抗结核药物（CPZEN-45,贝达喹啉)、硝基咪唑类抗结核药物（德拉马尼，PA-824）、二胺衍生物类抗结核药物（TB7371，SQ109）和恶唑烷酮类抗结核药（LCB01-0371，MRX-4/MRX-1，Sutezolid)等10余种化合物正处于临床前期或者临床试验期，有望缩短结核病和耐药结核病的疗程并提高治愈率。
3.诊断技术：随着近年来实验室诊断技术的飞速发展，自动化、快速化、小型化的分子诊断产品不断涌现，从痰标本到脑脊液、血液和尿液等样本的检测，从传统分子扩增技术到二代测序、数字PCR、质谱、单分子扩增和宏基因组学技术等的大力发展，这些技术产品和产品技术有望逐步应用到结核病诊断中，从而大大提高诊断的准确性和及时性。
此外，在结核病防治领域的传播和耐药性等方面，国内外学者也取得了一些显著进展，Martinez等的研究显示，在结核病高负担国家，儿童结核病主要是由于在家庭外的结核病患者接触所导致的感染和发病，这一结果需要引起我国的高度关注和采取妥善的应对策略。杨健等对陕西省2017—2018年涂阳肺结核患者临床分离株的药物敏感性检测结果进行分析，显示总体耐多药率为6.53%（63/965），初治和复治患者分别为4.40%（37/840）和20.80%（26/125）；广泛耐药率为0.62%（6/965），耐药谱呈现多态性和复杂性，耐多药、利福平耐药疫情依然严峻。孙照刚等采用新一代微测序技术，针对67条探针微测序耐药基因检测芯片检测效果进行了初步研究，表明其检测结核分枝杆菌耐药相关基因突变的效能较好，具有临床适用性。赵皎洁和陆宁对现有药物体内外的药代动力学/药效学（PK/PD）特点进行了综述，为临床再整合和利用抗结核药物过程中根据每种药物的PK/PD特性对治疗药物进行监测，为临床优化抗结核药物治疗方案，及时调整给药剂量、给药间隔等，以及更好地为开发药物效能、优化抗结核药物的使用等提供参考。
三、我国结核病防治存在的主要问题
1.结核病防治服务体系需要进一步完善：推行结核病“三位一体”防治模式后，尚未完全实现结核病“防、治、管”有机配合和无缝衔接；结核病定点医疗机构承担公共卫生职责的补偿机制未建立和落实；新诊断技术使用不够普及；诊疗能力不足；规范性有待提高。
2.一些地区肺结核患者发现、治疗和管理工作薄弱：全国2019年肺结核患者病原学阳性率有望达到40%（全球肺结核患者病原学阳性率平均为56%）；结核病患者耐药筛查率仍然低于全球水平。
3.部分肺结核患者经济负担较重：肺结核患者中有一定比例为贫困人群。一些地区肺结核患者因患结核病而造成家庭灾难性支出的比例较高。
4.一些地方结核病防治经费保障不充足：一些地方结核病防治经费配备参差不齐，一些西部欠发达地区疫情严重，工作经费不足。
5. 抗结核药品供应不充足：部分需求量小的抗结核药品采购困难，如对氨基水杨酸钠片、链霉素等，由于需求量小、市场定价低廉，厂家生产积极性不高，很难采购；耐多药结核病治疗药品（二线抗结核药品）采购齐全很不容易，因为患者分散在全国各地市，每个地市发现的耐多药患者数量不等，最少的每年仅几十例患者，由于采购总量小而很难采购到治疗方案中的完整药品。一些抗结核药品国内未注册上市，如：对氨基水杨酸颗粒剂、特立齐酮、氨硫脲、乙硫异烟胺。对广泛耐药结核病患者常很难组成有效的抗结核药物化学治疗方案。
6.结核病传染源管理不充分：控制传染源是结核病防治的核心，相比全球很多国家在法律、制度和措施上的支持，我国目前尚无对传染性结核病患者进行隔离治疗、旅行限制的法律支持，也没有相应的实施指南和规范。
7.结核病主动发现和预防性治疗等措施推进力度进展缓慢：结核病防治系统的预防、诊断、治疗、管理等综合措施需要进一步加强。
四、我国需要重点关注的领域
1.完善服务体系建设：落实结核病定点医疗机构准入制度，推行结核病患者关怀措施，实施以患者为中心的服务模式，切实落实分级诊疗，规范医疗机构诊疗和管理，实现结核病“三位一体” 防治服务模式和“防、治、管”无缝衔接。
2.提高结核病患者发现水平：推广新型快速诊断技术和基于人工智能辅助的影像学等主动筛查技术；提高病原学阳性率和结核病诊断质量及患者发现水平；采取通报和督导检查等综合措施，减少和避免综合医院及结核病专科医院漏登漏报，提高转诊到位率。区县级应该具备能够快速检测样本中是否有结核分枝杆菌的能力， 可选用环介导等温扩增法、交叉引物法、RNA恒温扩增法、多色巢式荧光PCR法等技术和方法，以及细菌学方法（二极管发光显微镜、液基夹层杯涂片法、自动化涂片染色读片系统等）；地市级除了开展区县级应用的新技术之外，还应该具备能够快速检测样本中是否有结核分枝杆菌及其耐药性的能力，可选的耐药检测方法有基因芯片、熔解曲线、线性探针等。
3.加强耐药结核病防治: 加大筛查力度，提高耐药结核病患者纳入治疗率和管理率。
4.加大重点地区和重点人群防治力度：根据各地实际情况因地制宜、分类指导，加强结核病高发地区结核病防治的技术支持力度；对学校、老年人、结核病并发HIV感染等重点人群实施结核病主动筛查措施，加强结核病患者发现和管理。
5.规范传染源管理：实施患者关怀措施，强化落实感染控制措施，加强结核病传染源管理，提高治愈率，减少结核病在社区的传播。
6.提高结核病防治队伍建设水平：一方面队伍的人员配置要满足工作的需要，加大政策支持力度，吸引高素质人才；另一方面要对从业人员增加业务培训和督导力度，提高结核病防治基本队伍的人员素质和工作能力。
有鉴于此，结核病预防控制、医疗和科研机构的科技工作者要分工合作，积极促进科技创新，加快推广适宜技术在结核病防治中的应用。积极开展科学研究，加强国际合作，提高科学防治水平和科技支撑力度。紧紧围绕降低发病率和死亡率，重点开展新型抗结核药物、疫苗和快速诊断技术的研发；各地积极推广应用拥有自主知识产权的新型诊断技术，探索科学防治结核病的综合示范区的成功经验和做法；采取创新型的结核病患者主动发现策略，对结核病患者的密切接触者开展预防性治疗和予以患者综合关怀措施的研究；积极探索和评估结核病及耐药结核病的新型短程化疗方案，加强药物不良反应监测及血药浓度监测，推广符合循证医学标准的结核病诊断和治疗模式，进一步提高患者的治疗依从性和治疗完成率；积极探索并应用人工智能辅助的结核病综合诊断专家系统、基于云平台的结核病患者智能化管理系统；大力开展潜伏感染者发病影响因素、结核病发病的早期分子标识，以及结核分枝杆菌在人群中及在宿主体内毒力、致病性的变异规律等研究。积极推动大数据、人工智能和云计算等前沿技术，系统地对宿主、病原菌和环境三个要素的相互作用，以及对结核病防治策略和技术措施进行深入研究；整合以患者为中心的综合防治措施，提供强有力的政策支撑，以结核病防治依靠科学研究、科学研究面向结核病防治为先导，加大科技创新力度，积极推广适宜技术的临床应用，以期早日实现WHO“终止结核病流行”的目标。
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