慢性阻塞性肺疾病急性加重影像学评估的临床意义及研究进展

来源：国际呼吸杂志2021年第07期

作者：张雪阳 孙永昌

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科　100191

通信作者： 孙永昌

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摘要

目前慢性阻塞性肺疾病急性加重的诊断是基于临床表现的排除性诊断，缺少能够反映病理生理改变的生物标志物。近年来的影像学研究特别是基于肺部CT的影像学研究发现了一些有望成为诊断指标的影像学特征，包括气道壁面积增加、气体滞留加重以及肺血管改变等。这些影像学特征是否可以作为影像学生物标志物用于慢性阻塞性肺疾病急性加重的诊断和鉴别诊断，值得进一步研究。

慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是COPD自然病程中的重要事件，是疾病预后不良的主要驱动因素，与医疗和社会负担升高密切相关。据估计，22%～40%的COPD患者每年会经历至少1次中度或重度急性加重，而9%～16%的患者会经历≥2次急性加重[1]。频繁急性加重的患者生活质量更差，肺功能下降加速，未来发生急性加重的风险增加，发生心肌梗死、脑血管事件和死亡风险增加。因此，COPD管理的一个主要目标就是降低急性加重的频率和严重度[2]。

目前AECOPD的定义是'呼吸症状急性恶化，需要额外的治疗[2]'。由此可见，这一定义和诊断标准完全基于临床特征，缺乏特异性，亦即缺乏'客观的'诊断指标。此外，这一定义只是根据症状的改变，而没有把急性加重时发生在肺部的结构和生理改变考虑进来。呼吸症状的恶化可以是合并症(例如心力衰竭)或其他相关疾病引起(例如肺栓塞)，甚至在急性加重时伴有其他合并症的症状(例如同时出现心力衰竭)。因此在临床实践中，AECOPD是一种排除性(排他性)的临床诊断；如果患者主诉呼吸症状恶化，在排除其他疾病引起的可能性之后，才可以诊断AECOPD。再者，从治疗角度来看，目前仍把COPD的急性加重视为单一的、'均质性'的疾病过程，采用统一的治疗方案(支气管扩张剂、全身糖皮质激素和抗生素等)[2]。事实上AECOPD是高度异质性的，亦即在发生机制、转归和治疗需求上，个体之间都存在明显的不同。

因此，探索有助于诊断AECOPD的辅助方法和指标(生物标志物)，成为目前的重要课题之一。生物标志物除了作为诊断工具外，亦可用来识别不同的急性发作表型，预测重要的临床结局，甚至用来识别治疗指征和监测治疗反应。更为重要的是，AECOPD的生物标志物应在机制上与气道炎症的急性加重相关联[1]。尽管已有研究发现一些血液指标例如C-反应蛋白、IL-6、嗜酸粒细胞计数等与AECOPD相关，但这些指标并不能反映急性加重的本质改变，且不同的研究之间存在明显差异[3]。

近年来针对AECOPD影像学研究的结果提示，影像学生物标志物可能具有一定的研究价值和临床应用前景。胸部影像学检查在以下几个方面可能会有助于AECOPD诊治：一是有望将急性加重的诊断成为基于'阳性'指标的诊断，可减少因合并症或其他疾病导致的误诊；二是可能有助于识别出与急性加重密切相关的肺部改变，进而为认识其病理生理机制提供依据；三是影像生物标志物的发现或可为AECOPD表型分型提供参考依据[4]。

1　胸部CT

1.1　气道影像学改变

临床上对于拟诊AECOPD的患者，胸部CT多用来评估是否合并肺炎、除外或确诊肺栓塞(CT肺动脉造影)等其他疾病。而针对急性加重时肺部相关指标的变化开展研究，有望发现具有潜在价值的影像学生物标志物。已有的几项研究发现，气道壁几何结构改变是AECOPD较为一致的影像表现。Cheng等[5]在一项研究中纳入40例急诊就诊的AECOPD患者，在急诊时和随访3个月时分别进行胸部CT检查，观察了气道结构的改变情况。他们发现，急性加重时3级气道壁面积百分比增加，3～5级气道平均气道衰减值增加；急性加重缓解后随访，上述指标均明显降低。从AECOPD发病机制上推测，3级气道壁面积百分比增加可能是管腔内黏液或炎症浸润所致，而气道壁衰减值增加可能反映了气道壁炎症浸润。这一发现也得到了另一项研究的证实；Hackx等[6]观察了44例AECOPD住院患者，在入院时、急性加重缓解4周后分别进行胸部CT，结果发现支气管壁增厚评分在急性加重时明显高于缓解期，而且与重度急性加重相关。在一项针对AECOPD肺部影像特征与血液生物标志物的相关性研究中，Alotaibi等[7]对117例急性加重时进行过胸部CT检查的病例进行了回顾性分析，发现67.5%的患者可见气道壁增厚，49.6%的患者显示有黏液栓；但该研究没有进行随访CT检查，无法评估影像特征的变化情况。他们还发现，血N末端脑钠肽前体水平与CT显示胸腔积液相关，而C-反应蛋白水平与CT显示实变影、磨玻璃影以及胸腔积液相关。

另有研究采用新的功能呼吸成像(functional respiratory imaging，FRI)技术对AECOPD的异质性进行了评估[8]。FRI是将高分辨率、低剂量、容积测量CT扫描与计算流体动力学结合起来的影像技术，可显示与肺部结构和功能相关的区域性细节变化，可对COPD患者的气道阻力、过度充气和通气/血流灌注(V/Q)不匹配等进行评价。van Geffen等[8]研究发现，AECOPD患者在肺总量和功能残气量位的CT扫描均显示气道阻力增加；推测可能与急性加重时支气管收缩、气道壁改变、气道黏液栓形成有关。此外他们还发现AECOPD患者的总气道容积减少。

1.2　肺血管改变

尽管早在2012年Wells等[9]就报道了肺动脉/主动脉(pulmonary artery/aorta，PA/A)直径比值>1与重度AECOPD显著相关，而且是将来重度急性加重风险增加的独立相关因素，但在急性加重期肺血管的改变情况，至今研究尚少。2016年Wells等[10]比较观察了COPD患者PA/A直径比值在急性加重期和稳定期的变化。该研究纳入134例患者，显示急性加重时PA/A直径比值与基线相比有明显增大(0.97±0.15比0.91±0.17，P<0.001)；PA/A直径比值>1的患者肌钙蛋白值更高。PA/A直径比值>1和肌钙蛋白>0.01 μg/L的患者，急性呼吸衰竭发生率、入住ICU和住院病死率均显著增加。更有意义的是，PA/A直径比值在急性加重以后恢复到基线值水平，说明肺动脉扩张可能提示存在一定程度的肺动脉高压。后来，Alotaibi等[7]在对AECOPD患者的研究中，发现PA/A直径比值平均为1.24±0.21，但没有随访观察该值的变化。

Wang等[11]观察了COPD急性加重期和稳定期患者肺小血管的变化情况。他们分别测量了CT可见到的直径为5～10 mm以及<5 mm的血管占肺的总横断面积的百分比，即%CSA<5和%CSA 5～10。总计153例COPD患者纳入分析，分为AECOPD组和非AECOPD组，结果显示AECOPD组%CSA<5明显减低，而%CSA5～10没有明显变化。该研究的局限性在于没有在不同时间点对同一患者进行CT检查，而是分析了2组不同的、分别处于急性加重期和稳定期的患者。研究所见肺小血管减少(%CSA<5减低)可能与急性加重期肺内小血管收缩、低于CT分辨率有关。该研究还观察到%CSA减低与COPD严重度相关，提示通过%CSA<5测量肺小血管改变，不但可提示AECOPD的发生，还能在一定程度上反映COPD病情。

1.3　肺过度充气

COPD的一个重要特征是呼气性气流受限，导致气体滞留和肺过度充气。过度充气在运动时或AECOPD时可进一步加重，致使呼吸困难急性加重，难以耐受。COPD过度充气的严重程度在个体之间存在差异，在肺内不同区域之间亦存在差异，此与局部气道阻塞相关。静态过度充气在AECOPD进一步恶化，是呼吸困难加重的重要机制[12]。

van Geffen等[8]采用FRI技术评估了AECOPD引起的肺部结构和功能改变。该研究纳入47例患者，同一患者在急性加重期和稳定期分别进行FRI评估，结果显示稳定期与急性加重期比较，过度充气显著改善(功能残气量位总容积降低，肺总量位气道容积降低)、气道阻力亦明显改善；而且这些指标的改善与生活质量和常规肺功能指标的改变相关，说明FRI是一种更好地认识AECOPD的有力工具。此外，FRI可清楚地显示个体之间在肺通气和气道阻力方面的差异，有望成为评估AECOPD异质性的手段。

COPD的另一个重要特征是肺组织破坏导致血管床改变和内在血流分布异常，这样的V/Q不匹配与患者症状和生活质量恶化、运动不耐受相关。近来Hajian等[13]应用FRI技术对AECOPD的肺局部通气和灌注改变进行了研究，采用肺总量位和功能残气量位的大叶肺容积改变作为通气的替代指标，血管密度作为灌注的替代指标，测量得出'影像V/Q'值。结果证实从急性加重期到稳定期肺V/Q得到显著改善，并发现V/Q改善主要是由于通气部分的改善，提示肺过度充气减轻。

2　磁共振技术

由于磁共振检查耗时，费用高昂，其在COPD研究中的应用为极少数。Kirby等[14]曾对一例COPD患者进行了为期4年的连续观察，其间共进行了4次磁共振检查(超极化3He成像)，2次在急性加重之前，2次在急性加重之后。第1次检查在急性加重前约2.5年，3He通气缺损百分比(ventilation defect percentage，VDP)为16%，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)为0.34 cm²/s，第1秒用力呼气容积占预计值百分比为41%。急性加重前6个月，VDP和ADC进一步变差(29%、0.38 cm²/s)，而第1秒用力呼气容积占预计值百分比没有恶化(47%)。因急性加重住院治疗以后，VDP出现改善(20%)，16个月后VDP和ADC持续改善(与4年前相似)。

Sergiacomi等[15]曾通过动态灌注磁共振比较COPD患者急性加重期间和恢复早期(出院之前)的肺灌注参数。病例入组标准包括入院时PaCO₂>45 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以及呼吸性酸中毒(动脉pH<7.35)，15例患者成功地进行了急性期和临床稳定后的灌注磁共振。结果发现，在急性期所有患者可观察到肺血流量和肺血容积减少，平均通过时间和达峰时间显著延长。在稳定期，6例患者可见到肺血流量和肺血容积显著增加，平均通过时间和达峰时间显著缩短；而其他9例未见显著变化。研究表明，三维时间分辨对比剂增强磁共振能够定量评价肺局部灌注，可识别出从急性期到稳定期灌注缺损得到缓解的病例。对于血管痉挛可能是急性加重期肺低灌注的主要因素的患者，这一技术对于指导临床处理可能有潜在用途。

3　超声技术

胸部超声和多普勒成像在AECOPD的应用和研究，早期多集中在通过成像特征例如'彗星尾伪像'来鉴别肺水肿和AECOPD，例如在因呼吸困难加重急诊就诊的患者[16]。近期则有研究进一步探讨了小叶间隔增厚(即B线)在识别AECOPD合并心功能受损患者中的应用[17]。研究者认为肺超声通过发现心力衰竭时具有特征性的、由血管外肺水增多引起的超声伪像-B线，在识别脑钠肽高的患者具有较高的特异性，因此提出肺超声可能在筛查AECOPD患者中具有应用价值，可以识别出脑钠肽升高、心血管病死率升高风险的亚组。研究纳入AECOPD患者53例(中位数年龄71岁，女22例)，均有现吸烟或曾吸烟史。结果发现25例患者超声检查阳性；有B线的肺区数目与脑钠肽有相关性，脑钠肽水平在超声检查阳性病例显著高于阴性病例。但阳性组和阴性组在年龄、性别、体质量指数、COPD严重度和合并症方面未见差异，在治疗药物(全身糖皮质激素、抗生素和支气管扩张药物)的使用方面也未见差异。在较早的一项研究中，Akcay等[18]曾通过超声检查前瞻性观察了AECOPD患者的心功能指标(包括急性加重期和恢复后1个月)，发现急性加重时右心室收缩和舒张功能受损、左心室舒张功能受损；在恢复后随访时上述指标均显著改善。因为该研究特地排除了已知存在肺动脉高压的病例，结果表明AECOPD确与一过性肺动脉压升高相关；按照指南规范治疗AECOPD，不但改善肺功能，还可改善右心和左心功能以及肺动脉压升高。

近年来超声检查在AECOPD中的应用研究开始关注膈肌功能异常的评估。由于膈肌功能障碍在AECOPD时的发生率及其对疾病结局的影响仍不清楚，Antenora等[19]观察了重症AECOPD患者中通过超声评估的膈肌功能障碍的发生率，以及膈肌功能障碍对无创通气(non invasive ventilation，NIV)失败、住院时长和病死率的影响。研究纳入12个月期间连续收入呼吸重症监护病房的有呼吸性酸中毒的重症AECOPD患者41例。入院后、开始NIV之前进行膈肌超声检查，在自主呼吸时膈肌厚度改变低于20%被认为存在膈肌功能异常。结果发现41例患者中10例(24.3%)出现了膈肌功能异常，且与糖皮质激素使用显著相关。膈肌功能异常与NIV失败、ICU住院时长、机械通气时间延长、需要气管切开显著相关。Kaplan-Meyer生存估算显示NIV失败和ICU内病死率与膈肌功能异常显著相关。同样在另一项研究中，Marchioni等[20]连续纳入呼吸重症监护病房收治的75例出现高碳酸性酸中毒的AECOPD患者，亦采用潮式呼吸时膈肌厚度改变<20%为确定膈肌功能障碍的界值。结果证实存在膈肌功能异常的病例NIV失败的风险高于膈肌功能正常组，而且与ICU和院内病死率、90 d病死率、机械通气时间延长、气管切开率高等显著相关。他们还发现膈肌厚度改变<20%预测NIV失败的准确性高于基线pH值、NIV开始后动脉血pH值和PaCO₂的早期变化。研究表明在严重AECOPD患者，早期进行无创的肺超声检查评估膈肌功能障碍，在识别具有NIV失败和不良预后高风险的亚组方面，具有明显的临床应用价值。

4　其他成像技术

有少数报道对振动反应成像(vibration response imaging，VRI)技术在COPD的应用进行了评价。国内李俊和蔡柏蔷[21]研究了一组COPD稳定期患者肺部VRI的表现特点，证明COPD患者VRI结果与正常人存在显著差异，且支气管舒张试验前后无明显差异，可协助COPD的诊断；支气管舒张试验后VRI图像评分对估计气流受限程度有一定价值。后来Bing等[22]研究了VRI在需要无创正压通气(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)治疗的AECOPD患者中监测治疗效果的应用价值。研究纳入36例AECOPD患者，在3个时间点接受VRI：NPPV之前、NPPV治疗15 min时、NPPV结束15 min时，在治疗前和NPPV 2 h时测量血气。结果发现，在AECOPD患者，异常VRI评分、动态评分、最大能量幅评分和呼气振动能量峰值评分，在治疗15 min时均显著降低(与治疗前比较)，但在治疗结束15 min时又升高(与治疗15 min时比较)。PaCO₂改变与异常VRI评分改变之间呈正相关。结果表明，VRI可能是一种有应用前景的评价AECOPD患者NPPV初始治疗效果的无创工具。

核医学技术例如肺通气闪烁扫描可显示肺通气的区域分布，Cukic和Begic[23]对20例ICU收治的AECOPD患者进行了通气/灌注肺闪烁扫描，结果发现肺通气闪烁扫描不但显示气流阻塞和通气降低，还显示了肺通气在分布方面的异常；提示肺通气闪烁扫描可有助于识别不同的COPD表型。但该研究没有进行随访评价，无法提出具有AECOPD特征性的影像生物标志物。

综上所述，至今关于AECOPD的影像学研究为数不多，几项胸部CT研究尽管在设计上有所不同，但结果都显示急性加重时气道壁面积增加、气体滞留加重、以及与血管收缩相关的肺血管改变(包括肺动脉压升高)。采用磁共振和超声技术进行的研究也证实了相应改变，即肺血容积和血流减少、右心功能障碍等。这些影像学特征是否可以作为影像学生物标志物用于AECOPD的诊断和鉴别诊断，值得进一步研究。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献   略