早期强化治疗糖尿病不必犹豫，因为现在有了循证证据！
2型糖尿病（T2DM）早期强化治疗该不该实行、该如何实行？这是T2DM诊疗领域一直争议的话题。由《医学界》参与的“合享沙龙”最新一站来到了合肥，此次活动由安徽省立医院内分泌科主任叶山东教授主持，弋矶山医院内分泌科主任高家林教授、合肥市第二人民医院内分泌科主任戴武教授关于早期联合用药疗效及临床早期联合药物选择进行了精彩的分享，与会的多位内分泌专家也进行了深入探讨。
图1：会议合影
T2DM的早期强化治疗理念是近年来领域争议的话题，高家林教授介绍，早期强化治疗的获益早在70年代已被临床研究证实，享誉中外的英国前瞻性糖尿病研究UKPDS[1]也已为早期强化治疗正名，尤其是对比以糖尿病病程较长患者为基线的其他临床研究（如VADT[2]、ACCORD[3]等），更突显了强化治疗要趁早的概念。
早期强化治疗所带来的大血管及微血管获益毋庸置疑，高家林教授总结，为了抹去高血糖代谢记忆效应的“印迹”、阻断氧化应激进程，糖尿病“早期”这个窗口的治疗不容错过，同时这个阶段的强化治疗更能帮助医生及患者克服临床惰性，减少治疗失效后高血糖暴露时间，化被动降糖为主动控糖，强化治疗宜早不宜晚的理念应被内分泌医生牢记。
关于早期强化治疗方案的选择，高家林教授分析，临床医生需要针对中国患者的、有效且安全的降糖计划，而2019年第55届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会公布的VERIFY研究[4]，为广大医生和患者提供了新选择。
VERIFY研究是全球第一项在早期T2DM患者中，观察联合治疗（二甲双胍联合维格列汀）长期获益的多中心、多种族的大型随机对照研究，时间达5年，入组2001名新诊断T2DM患者，主要终点为治疗开始到初次治疗失败的时间，次要及探索性终点包括糖化血红蛋白（HbA1c）进展、餐后血糖控制率、治疗安全性、大血管事件等。研究结果显示：
与二甲双胍单药治疗相比，维格列汀与二甲双胍早期联合可显著减少起始治疗失败相对风险49%（HR=0.51，P<0.0001）；
单药组治疗失效时间中位值为3年，早期二甲双胍联合维格列汀组治疗失效时间中位值为5年；
即使第二阶段所有患者都使用联合治疗，早期二甲双胍联合维格列汀组仍可显著减少治疗失败（起始胰岛素治疗）相对风险达26%（HR=0.74, P<0.0001）；
亚组分析显示，对于亚洲人群，早期联合治疗相对于二甲双胍单药治疗可以减少起始治疗失败相对风险达55%；
早期二甲双胍联合维格列汀的使用不增加低血糖发生率及增重率；
图2：VERIFY研究的主要及次要终点均显示早期联合治疗更具优势
高家林教授总结，VERIFY研究入组的亚洲人群占18.6%、组间基线水平高度贴合，其研究结果或将影响现有临床诊疗路径，更为医生实施早期联合治疗提供了质量较高的循证医学证据，医生可据此打破传统阶梯式治疗模式，带给患者更主动有效的早期治疗体验。
随着我国T2DM患病率的逐年递增[5]，患者血糖达标率逐年下降[6]、并发症风险增高[7]、疾病负担沉重[8]等问题日益激化。戴武教授指出，治疗依从性低是导致血糖控制不佳的重要原因之一，提高患者依从性能潜移默化地帮助改善控糖、降低全因住院及死亡风险、降低治疗费用，结合国际指南推荐，具备“4S”优势的方案更适合我国国情。
强效降糖仍是左右医生选择治疗方案的主要因素，戴武教授介绍，一项观察性、多中心研究证实[9]，二甲双胍单药(850 mg bid)血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者，使用维格列汀/二甲双胍 50/850mg可显著降低HbA1c达1.2%，血糖达标。
图3：维格列汀联合二甲双胍治疗血糖控制不佳患者降糖疗效显著
戴武教授认为，降糖药物的选择应以患者为中心，并提出低血糖风险、增重风险、胃肠道不良反应等是影响患者治疗依从性的重要条件。
一项随机、双盲、多中心平行对照试验[10]显示，在二甲双胍治疗控糖不佳的T2DM患者中，维格列汀联合二甲双胍的低血糖风险低，胃肠道反应更少。另一项研究[11]则提示，与磺脲类药物联合二甲双胍相比，维格列汀联合二甲双胍的降HbA1c效果相当，但低血糖风险低，且无体重增加风险。
图4：维格列汀联合二甲双胍的低血糖风险、胃肠道不良反应事件及增重风险均较低
提及简化药物方案，戴武教授指出，对于糖尿病这类需要长期用药的慢性病而言，治疗方案越简单患者依从性越高。维格列汀联合二甲双胍的单片复方制剂，与给药频率一致的维格列汀单药的转换更方便、更安心，其每日仅需早晚两次的简便操作更有利于长期用药：
一项为期24周的观察性、多中心研究[12]，证实与自由联合相比，维格列汀/二甲双胍单片复方制剂治疗依从性可高达98.9%，在另一项平均随访约2年的研究中[13]，患者使用维格列汀二甲双胍单片复方制剂坚持用药仍高达88.8%。
维格列汀/二甲双胍单片复方制剂作为联合方案的剂型简化版本，其日治疗费用低于同等剂量的单药自由联合之和。有用药多年临床经验的戴武教授分析，从降低全因住院风险及并发症风险的角度考虑，早期使用该药物方案有利于节省长期医疗费用，故而更值得新诊断糖尿病患者使用。
戴武教授总结，在当前不容乐观的T2DM血糖管理现状下，降糖方案应围绕强效、安全、简化和减负四个方面（即4“S”）考虑，其中维格列汀/二甲双胍固定复方制剂已被系列研究证实能够满足4“S”需求，未来应用前景将更加广阔。
讨论活动中，专家学者就降糖理念“由守转攻”、早期联合治疗的临床应用等话题展开讨论。在场专家一致认为，2019年更新的各大权威指南指出，临床中医生需要从保守降糖治疗转为更加积极的治疗模式，多项大型研究证实早期强化血糖达标能带来长期获益，其中VERIFY研究以高质量的研究把控和令人振奋的研究结果，引起国内外糖尿病领域的高度重视，意义非凡。
不少专家也表示，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为现代智慧型降糖药物，其与二甲双胍的联合能够在强效降糖的同时，带来安全降糖、用药简便、节约费用等多重获益，而期单片复方制剂宜合瑞（维格列汀/二甲双胍单片复方制剂）被纳入2019年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的消息，或将为慢性病管理提供新选择，改善血糖难控、疾病负担加重的窘境，为万千患者谋福祉。
图5“早期联合，长期获益”学术讨论会现场
参考文献：
[1].10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2008, 359(15).
[2].Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes—15-Year Follow-up. New England Journal of Medicine, 2019, 380(23).
[3].The ACCORD Study Group. Nine-year effects of 3.7 years of intensive glycemic control>[4].www.thelancet.com Published>[5].中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2018,10(1) :4-67.2017年版中国2型糖尿病防治指南.
[6].纪立农,等.中国糖尿病杂志.2014,22(7):594-8.
[7].Shah AD,et al.Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Feb;3(2):105-13.
[8].侯清涛,等.中国糖尿病杂志.2016,24(1):92-9.
[9].Rombopoulos G, et al. Int J Endocrinol.2015:251485.
[10].Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007;30(4): 890-895.
[11].Filozof C, et al. Diabet Med. 2010;27(3): 318-326.
[12].Rombopoulos G, et al. Int J Endocrinol. 2015; 251485.
[13].Simon D, et al. Diabetes Ther. 2014: 5: 207-224.
MCC号EU919111658有效期2020-11-26，资料过期，视同作废。
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