患者女，46岁。主因“进行性四肢麻木8个月，步态不稳2个月”于2018-03-13入院。2017-07-06无明显诱因出现右手拇指、食指麻木，进行性加重至整个右上肢，否认肢体无力。2017年8月出现右脚踇趾出现麻木，逐渐向近端发展。2017年9月出现左手麻木，逐渐累及整个左上肢。就诊外院行肌电图检查结果显示，右正中神经（腕掌）运动神经传导速度（MCV）减慢，其余各段传导速度及波幅正常；双侧正中神经、尺神经、腓神经感觉神经传导速度（SCV）及波幅正常；F波潜伏期、出现率均正常；双上肢皮肤交感潜伏期、波幅正常。给予B族维生素营养神经治疗。2017年10月出现左下肢麻木。2017年12月中旬出现步态不稳，有脚踩棉花感，曾数次穿鞋上床而不自知。2018-02-14出现切菜动作不准，步态不稳进行性加重。2018年3月行走需搀扶，双手持物明显不稳。否认有肢体疼痛、无力及尿便障碍。患者诉自觉口干2-3年，无眼干。无口腔溃疡、关节肿痛、雷诺现象等。入院前数天曾就诊作者医院免疫科门诊，查抗核抗体（ANA）谱结果显示：ANA均质型1∶320阳性，抗Ro52强阳性，线粒体M2亚型弱阳性；抗可溶性核抗原抗体阴性；免疫球蛋白IgG18.00g/L（正常范围7.00-17.00g/L）。既往高血压3年，曾行胆囊切除术、卵巢巧克力囊肿切除术（具体时间不详）。近半年患者月经淋漓不尽，2018年2月曾于外院查CA125 465U/mL（参考值0-35.0U/mL）；子宫双附件超声检查：双侧卵巢区可见囊实性占位；行诊断性刮宫子宫内膜组织病理检查，自述未见异常（报告未能提供）。外院建议定期随诊。婚育史、家族史无殊。入院查体：体温36.6℃，呼吸18次/min，脉搏80次/min，血压130/81mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。心、肺、腹部检查未见明显异常。意识清楚，语言流利，高级智能粗测无明显异常。脑神经检查未见异常，四肢肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射未引出，双侧病理征阴性。双上肢针刺觉减退，以桡侧为著；T4平面以下针刺觉减退。双侧肋缘及以下振动觉减弱至消失。双侧膝及以下关节位置觉减退。指鼻、跟膝胫试验睁闭眼均欠稳准，闭眼为著。睁闭眼站立均不稳，以闭眼为著。独立行走不能。脑膜刺激征阴性。血尿便常规、肝肾功、凝血功能、感染四项检查无明显异常。血清维生素B12 996pg/mL（参考值180-914pg/mL）。神经节苷脂抗体阴性。血CA125365.7U/mL。2018-03-15腰穿脑脊液检查结果显示，开放压力正常，细胞总数升高（24×10^6/L），以单个核细胞为主（22×10^6/L），蛋白轻度升高（0.75g/L）；脑脊液细胞学显示轻度淋巴细胞炎性反应。血清及脑脊液抗Yo抗体阳性，抗Ri、抗Yo、抗CV2/CRMP5、抗Ma2、抗Amphiphysin抗体均阴性。诊断考虑抗Yo抗体相关副肿瘤神经系统综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。2018-03-17患者出现言语不清，进而出现眩晕、恶心、呕吐，坐位、睁眼为著，无法坐起。查体：血压120/70mmHg，意识清楚，可间断对答，构音欠清，查体基本合作。双瞳孔正大等圆，对光反射灵敏，双眼可见持续垂直粗大眼震，快相向下，眼各向运动大致充分，余查体大致同前。2018-03-19，给予人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）0.4g/（kg·d）治疗，共5d，症状、体征无明显好转。感觉神经传导检查：右侧正中神经波幅明显减低（降低93％）、传导速度轻度减低（降低39％），左侧正中神经、双侧尺神经、双侧胫神经、双侧腓神经未引出肯定波形；运动神经传导检查：双侧正中神经、尺神经、胫神经、腓神经未见明显异常；F波：双侧正中神经和胫神经F波传导速度和出现率均正常；针极肌电图检查：右侧胫前肌、指总伸肌未见自发电位，波幅、持续时间、多相波比例均正常，大力收缩混合相。头常规MR、T1增强MR检查未见异常（图1、2）。颈胸MR检查未见明显异常。胸腹盆腔增强CT检查：双侧附件区囊实性密度影，考虑卵巢来源肿瘤；腹主动脉分叉处类圆形软组织密度影，考虑淋巴结转移（图3）。PET-CT检查：患者左附件区占位，代谢增高，考虑恶性病变；腹主动脉左旁及腹主动脉分叉处髂总血管旁高代谢淋巴结，考虑恶性病变，淋巴结转移可能；两侧小脑半球代谢不均匀异常增高，结合MR，考虑副肿瘤性小脑变性（图4、5）。妇产科会诊，结合相关检查，考虑卵巢来源恶性肿瘤可能性大，建议行减瘤手术及化疗。患者家属要求转院，未行手术治疗。未获取病理检查结果，三程化疗后因原发肿瘤进展去世。
该例患者为中年女性，慢性病程，以上肢感觉症状起病，逐渐进展至四肢，入院查体提示深浅感觉减退、混合性共济失调，进一步出现言语不清、眩晕、眼震，血清及脑脊液抗Yo抗体阳性，电生理检查提示广泛的感觉神经传导电位缺失而运动神经传导基本正常，头影像学检查提示小脑结构正常而放射性摄取异常增高，盆部影像学提示卵巢占位性病变、放射性摄取增高，卵巢来源恶性肿瘤可能，但未取得病理，IVIG治疗对神经系统症状无明显缓解。患者符合抗Yo抗体相关亚急性副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）合并感觉神经元病（sensory neuronopathy，SNN）。
SNN是以背根神经节中感觉神经元退变为特征的一种非长度依赖性周围神经病，其病理特点为背根神经节感觉神经元丢失，后根、后索萎缩；临床表现为感觉性共济失调、腱反射减退、浅感觉障碍等；电生理检查提示1条或多条感觉传导电位波幅严重减低或无法引出，而运动传导不受累或者受累很轻。本例患者的临床和电生理表现较为典型。本例尚需与其他感觉性周围神经病，如慢性免疫性感觉性多发性神经根病（chronic immune sensory polyradiculopathy，CISP）相鉴别。CISP是一种以感觉性共济失调为突出表现的变异型慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP），其电生理特点为感觉神经传导正常，而躯体感觉诱发电位异常，提示致病机制或为特异性累及背根的免疫反应；脑脊液有蛋白-细胞分离现象。本例患者感觉神经波幅下降甚至无法引出，无蛋白-细胞分离现象，不支持CISP的诊断。
获得性SSN的可能病因包括副肿瘤性、免疫介导（干燥综合征等）、维生素相关、感染性、药物性等。抗Yo抗体是6种特征性副肿瘤相关抗体之一，根据2004年诊断标准，若检测到特征性抗体，即使未发现肿瘤也可诊断明确的PNS。该例患者抗Yo抗体阳性，尽管未获取肿瘤的手术病理，但仍然可诊断PNS。抗Yo抗体是一种抗小脑浦肯野细胞抗体，主要见于女性患者，多与乳腺癌和女性生殖系统肿瘤有关。在神经系统受累方面，PCD几乎是抗Yo抗体相关PNS的唯一表现形式，偶可伴其他部位的受累如脑干脑炎、脊髓炎等。目前尚未检索到有关抗Yo抗体阳性的PCD伴SSN患者的报道。尽管SSN也属于经典PNS之一，但通常其与抗Hu抗体或抗CV2/CRMP5抗体有关。McNamara等曾报道1例抗Yo抗体阳性的SNN，但此例患者临床表现仅有SNN，无任何PCD相关的表现或影像证据。因此，本文报道的病例将SNN归咎于抗Yo抗体相关的副肿瘤综合征，是一个需要谨慎得出的排除性结论。此例患者既往有可疑口干史，免疫指标中存在抗核抗体高滴度阳性、抗Ro52抗体强阳性，提示患者可疑合并干燥综合征，因此需注意与干燥综合征相关的慢性感觉神经元病相鉴别。
目前暂无高质量的循证医学证据指导PNS的治疗。临床上通常经验性给予免疫治疗，包括糖皮质激素、IVIG、血浆置换等。疗效与副肿瘤相关抗体的种类有关，一般情况下，去除血清抗体的疗法（如血浆置换、IVIG）对于抗细胞内抗原的典型副肿瘤抗体（包括抗Yo抗体）相关的PNS常无效，有文献建议早期可考虑采用针对T细胞的免疫治疗，如给予环磷酰胺或利妥昔单抗（减少B细胞向T细胞呈递抗原）。抗Yo抗体相关的PCD的总体预后和神经功能预后均不良，中位生存期13个月，神经系统表现对免疫治疗和原发病治疗的反应不佳，超过85％患者呈持续卧床状态。SNN的治疗选择和疗效与病因有关。文献报道，干燥综合征相关的SNN或可获益于早期免疫治疗，包括人免疫球蛋白输注、血浆置换与英夫利昔单抗；而对于副肿瘤相关的SNN，原发肿瘤治疗可能有帮助。
中国神经免疫学和神经病学杂志 2019年7月第26卷第4期
作者：江南（中国医学科学院北京协和医学院）杨洵哲（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经科）
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