什么反应可以放大？

在我做小量合成实验的时候，总是对放大充满了好奇：什么样的反应能够放大？小试和放大有什么重要区别？什么样的反应无法放大？

以前也问过不少从事工艺研究的同学，他们给出了一些答案：有些收率低的反应无法放大；有些副产物很难除去的反应不能放大；有些使用危险试剂的反应不能放大。。。

在陆陆续续地接触了一些工艺优化和工艺生产以后，也慢慢地对工艺有了一些认识。

目前个人感觉：理论上，没有什么反应不能放大！！！

虽然个人主观上的认知是这样，但是在面对很多棘手反应的时候，依然是困然重重，在进行到更大规模的制备上，依然是失败连连。

那么到底是什么原因造成了这种小试和放大的差异？

原因有一些，各种各样，但是肯定发生了一些什么：小试在变成放大以后，并不是简单的重复叠加，必然有一些因素改变了，正是因为这些改变，造成了小试和放大的差异。

任何的工艺生产，涉及的参数太多了，成百上千个

在一个老练的工艺研发人员脑子里面，有各种关键字：KF, assay, 温度，单杂，釜体积，搅拌形式，氮气保护…..

但是在一个入门级的工艺研发人员脑子里，可能只有较少的几个关键字

那么，当研发人员的认知里面，没有cover到足够的关键参数，有很大可能放大就会失败。这个属于意识问题

其中有一个很重要的原因：放大不仅仅是简单的化学问题，里面涉及到了非常多的物理问题。学化学的人，只能说是比较擅长化学方面的东西。反应进程，反应机理了然于胸，但放大的时候，却问题百出。因为放大需要综合知识，放大=化学+物理，你化学好，物理没有思考，结果你的放大总分一定不会高，偏科了。

我们来举几个案例说说，其实放大的时候，有些因素变化了：

1. 传热

放大里面经常使用到较低温度，那么在传热这块，小试和放大有多少区别？

比如我们用10V体积做反应，10g的规模，100ml溶剂，我们用边长为10cm的立方体做反应，高度h=1cm。那么它的散热面积为四面+底面：4*10cm*1cm+10cm*10cm=140cm²

当你放大到100kg 的时候，1000L溶剂，我们用边长为1m的立方体做反应，高度h=1m，散热面积为：4*1m*1m+1m*1m=5m²

100kg相对于10g，放大了1万倍，但是散热面积只放大了357倍，散热面积只达到原来的3.5%。 如果是一般的反应，那么影响不大，但是如果是对温度很敏感，也就是温度是核心工艺参数，温度范围非常窄，那么，没有快速散掉的热量会造成整体温度偏高，反应速率，副反应情况可能都会明显不一样。我们平常在实验室，滴加格式试剂，可能很快温度就从20°C下降到10°C。但是如果放大的时候，以同等的时间加完物料，产生同等的热量，在散热面积急剧减小的情况下，所需要的时间就大大延长了，这也是为什么工厂升温和降温慢的原因，因为传热面积大大减少了。那么延长的时间，可能会对一些对温度比较敏感的反应产生很大的变化，最终导致反应异常。

2.还有一个非常重要的原因：传质

许多非均相的反应，小试的时候搅拌比较剧烈，效果较好，但是一旦放大以后，发现效果急剧下降，反应转化很少。非均相反由于固体的接触面积有限，所以没有强烈的搅拌，很难达到很好的效果。这种传质差异引起的生产失败，在工艺上发生的情况还是比较多的。一些非均相的催化剂，碱（K2CO3），原料，固体的颗粒大小都有可能会对反应产生巨大影响。

小试过渡到放大，会出现异常或者放大失败，归根到底还是有一些因素改变了，只是你没有察觉出来，或者你以为没有多大影响。这个就属于认知方面的问题了

还有一个很重要的认知：工艺出问题了，其实是同时改变了好几个因素，你在排除原因的时候，你以为你锁定住了单一变量，其实有你自己没有认知到的变量也同时在变化，或者某个因素的改变连带引起了第二个，第三个因素的连锁变化，造成了巨大差异。这个是常态，可以说大部分人都死在这个认知上。

举几个自己碰到的案例，来分析下：

1. 当时我们做一个酶催化反应，反应做了一段时间以后，以为有产物，并且认为ee值很好。优化了好久，筛选了好多条件，后来发现根本没有产物，原来是酶在手性柱上的出峰位置和产物一样。

2. 有个化合物浓缩的时候总是变质，我们尝试了添加酸，碱等去浓缩，发现效果好了很多，于是下结论可以添加酸碱来抑制变质。后来的一些研究发现，样品在配样溶剂MeOH中容易变质，其实化合物浓缩后没有变质，只是HPLC等待进样的过程中，以每小时1%的速率变质了，排样快，纯度好；等很久才进样，那么纯度明显降低。我们以为的酸碱可以抑制变质结论其实是错误的，我们排除问题的时候，以为是控制的单一变量改变导致的结果改变，但是实际上是由于另一个你没有get到的点，也在同时影响结果，造成了误判，浪费了大量时间。

3. 有一个缩合反应，我们一开始只关注反应过程中会生成杂质A，一直在优化反应条件控制杂质A的出现程度，在筛选碱的过程中，我们发现使用NaOH, Na2CO3，KHCO3，杂质A很大，达到1.0%以上。但是当时没有平行开使用K2CO3的反应（之前使用K2CO3, 杂质只达到0.2%水平）。于是我们得出结论K2CO3做碱，可以比其他碱有更明显的控制杂质效果。但是最终研究发现，除了反应会生成杂质A，其实原料也会带进来杂质A，NaOH, N2CO3，KHCO3那些条件中之所以会有那么高杂质水平，完全是因为原料中已经含有很高的杂质A，导致对碱种类的误判，如果是同样的原料，其实K2CO3和NaOH，Na2CO3等产生杂质的效果都是差不多的。

上面这些案例无非说明了一个问题：很多时候你以为的单一变量，实际上是多变量，只是你没有get有其他因素在变化。尤其是当你发现有好几个反应自相矛盾的时候，你更要停下来好好思考下：我真的控制了单一变量了吗？有没有其他因素也在跟着变？

就分析方面，经常会有坑，配样溶剂污染；中控淬灭不合理，不能显示真实反应情况；柱子有残留；溶剂展开剂有人配错了；流动相比例不对，这些因素都会对你的判断造成巨大干扰。

如果你可以把这些从小试到放大的因素找到，并且通过设计来把这种变化消除，或者改变方法让工艺更加的robust，那么放大就会没有问题。

比如打浆，可能小试的时候，量比较小，搅拌比较剧烈，搅拌比较充分，但是一旦放大，由于颗粒大小不均匀，纯度提高效果明显降低。还有很多时候，使用搅拌子和机械搅拌，差距很大，原因在于搅拌子导致析晶的晶体和瓶子底部有一个研磨，造成固体颗粒很细，纯度反而较好，但是一放大后，发现效果大大下降，这个也碰到过很多次了，5g没有问题，一放大到20g用机械搅拌，马上就不一样了，就是因为搅拌子的研磨作用。

我们要尽量模拟工厂的情况，搅拌速度，浓缩用夹套，滴加时间保持一致等，来避免小试和放大造成偏差。

除了通过一些反应优化来改变，研发人员还可以通过发明一些新设备来减少放大造成的改变。比如做一些反应速率很快的反应，一些放热很明显的反应，一些底物活性很高的反应，因为放热异常导致放大经常失败，那么可以开发强散热设备。常规的反应釜无法达标，那么可以使用流体化学来达到更大的散热面积，从而把散热这个差异给消灭掉。

总之，就是找到真正的差异，找到背后的本质问题，并且想办法消灭差异，这是保持小试和放大不会有异常的思路。包括改变反应方式，改变反应试剂，设计新型反应设备等等，都可以。

只要消灭差异，任何反应都可以被放大。

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