2018 年 10 月 13 日,在第二十九届长城国际心脏病学会议上,北京协和医院心内科的田庄教授就「2018 年 ESC 关于他汀不良反应的更新要点」做了详细讲解,主要围绕 7 个方面的不良反应报告。
血糖
来自 RCT 和遗传研究的证据一致表明他汀类药物治疔与新发 DM 的风险有关。
具有代谢综合征或糖尿病前期特征的患者是高危人群,这种不良反应的风险要大得多,但是这些人群即便不使用他汀,也是转化为 DM 的高危人群。
在大多数研究中,DM 的诊断是基于实验室结果,即 HbA1c>6.5%,而并无症状,这种 DM 的长期致残率和致死率需要长期随访。
应使患者确信他汀类药物对 CVD 的预防作用远大于其升高血糖的潜在风险
《2014 年美国脂质协会(NLA)他汀安全性评估报告》
对无糖尿病患者起始他汀治疗的推荐如下
(1)评估糖尿病和 CVD 风险,在那些糖尿病风险增高的患者中,考虑在他汀治疗前检测快速血糖和糖化血红蛋白(HbA1c);
(2)强调在他汀治疗前和治疗过程中维持体重、饮食和体育活动的重要性,以降低糖尿病风险,同时也降低 CVD 风险。每次随访都在标准情况下(禁食、无外套,不穿鞋)测体重,考虑测量腰围;
(3)根据现行指南使用他汀以降低 CVD 风险,除非有禁忌证 ;
(4)如果在治疗中出现糖尿病,根据患者情况考虑减轻体重和降糖药治疗,以控制血糖和 HbA1c,酌情考虑提供饮食和行为咨询。
认知功能
他汀类药物对认知功能没有不良影响
他汀类药物联合依折麦布或 PCSK9 抑制剂达到非常低 LDL-C 水平时,没有对认知功能不良影响的信号;
孟德尔随机化分析显示由于 PCSK9 和 HMGCR 变异导致低 LDL-C 水平者,与阿尔茨海默病、血管性痴呆、任何痴呆症或帕全森病发生风险之间无因果关系。
肾功能
最近的荟萃分析表明,他汀治疗可降低 CKD 患者的心血管疾病风险,特别是那些有轻度肾病的患者。
他汀类药物治疗与临床肾功能显著恶化无关;
重度肾功能不全患者使用他汀时应根据肾小球滤过率减少剂量;
不排除他汀类药物对肾脏的保护作用,但需要进一步研究证实。
《他汀类药物安全性评价专家共识 2014》对他汀相关肾脏安全性的临床处理意见如下
(1)启动他汀治疗前评价肾功能,但在治疗期间,不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定;
(2)他汀治疗时,如果血清肌酐升高,而无横纹肌溶解征象,一般不需中断他汀治疗。但在某些病例,需依据他汀处方信息调整他汀剂量;
(3)他汀治疗时意外出现蛋白尿,不需中断他汀治疗,也不必调整他汀剂量;
(4)慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。
肝功能
1. 使用任何他汀都会有 0.5~2% 的患者肝转氨酶轻度升高,通常在治疗开始后的 3 个月内。但这一数据与安慰剂组没有显著差异,不太可能存在临床相关性,而且通常是短暂的升高。
使用他汀时,无症状仅 ALT 升高通常无临床意义。轻度脂肪变性或非酒精性脂肪性肝病,合并轻度 ALT 升高患者使用他汀时不会加重原有疾病;
他汀类药物导致明显的临床肝损伤是非常罕见的。可能是他汀类药物的类效应;
没有理由进行肝酶的常规定期监测。在出现提示肝损伤症状的患者中需要进行肝酶的测定。
2. 《他汀类药物安全性评价专家共识 2014》中有关肝功能检测的推荐如下
(1)他汀治疗开始后 4~8 周复查肝功能,如无异常,则逐步调整为 6~12 个月复查一次;
(2)如 AST 或 ALT 超过 3 倍正常上限(ULN),应暂停给药,且仍需每周复查肝功能,直至恢复正常;
(3)轻度的转氨酶升高小于正常值上限 3 倍并不看作是治疗的禁忌证。
出血性卒中
他汀类药物治疗能降低第一次或随后的缺血性卒中的风险:每下降 1 mmol/L 的 LDL,约下降 15~35%。
SPARCL 研究提示既往卒中患者强化他汀治疗时出血性卒中轻微增加,但是其他 RCT、队列研究和病例对照研究并无类似发现;
既往脑血管疾病患者的他汀治疗策略并无不同。
白内障
他汀类药物治疗与白内障的发生无关,即使是白内障患者,心血管预防策略没有变化。
肌痛
在 ASCOT-LLA 研究延伸试验,他汀治疗的不良事件与非盲治疗相关,而与双盲治疗无关,在双盲试验期间,肌肉相关不良反应的报告率两组并无区别;
非盲阶段,服用他汀组对肌肉相关不良反应的报告明显高于未服用组。该现象即为他汀的「反安慰剂效应」,即当患者和医生知道自己正在服用他汀药物时,患者报道的肌肉相关不良反应发生率更高;
提示加强医患沟通可有效减少反安慰剂作用,改善他汀治疗依从性和结局是非常有必要的;
专家观点是:患者的期望值是很重要的,沟通一个美好的前景,可以逆转或减少之前的负面期望值;
患者有必要知道他汀药物的不良反应是可以解决的;患者应记住他汀的心血管获益;探讨服用他汀的心理矛盾因素,知道治疗的价值可以降低反安慰剂效应。
总结
1. 他汀治疗是非常安全的;
2. 每年,每 1000 例接受他汀治疗的患者中约 1 例新发 DM,但同时预防五个新发 CVD 事件;
3. 他汀类药物使用与认知功能、肾功能临床显著恶化以及白内障无关;
4. 不增加既往无脑卒中患者的出血性卒中风险;
5. 他汀类药物导致临床肝损伤非常罕见;
6. 临床医生应加强与患者沟通,强调他汀类药物的益处远远大于任何此类不良反应风险。
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