978年首个试管婴儿诞生。此后，辅助生殖技术（ART）逐渐推广，目前占美国所有出生婴儿的1.6%和所有多胎妊娠的18.3%。尽管大多数IVF妊娠较为顺利，但IVF也与一些围产期不良结局相关，主要为早产和低出生体重风险增加。这些风险往往因IVF导致的双胎或高序多胎妊娠率而上升。最近的研究和荟萃分析表明，即使在控制了孕妇年龄、胎次及合并症等因素后，IVF妊娠也会使严重孕产妇发病风险增加一倍。
IVF对妊娠结局产生不利影响的因素包括与IVF程序本身有关的因素（药物、胚胎培养期间的实验室条件、培养基、冷冻保存和解冻）以及与低生育率和不孕有关的母体条件（包括产妇高龄和卵巢储备减少）。通常无法区分影响IVF妊娠不良事件风险的个体因素，因此很难降低与IVF相关的风险。
本咨询讨论了IVF妊娠的管理，并根据现有证据提供了建议。
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对于准备或已经接受IVF的患者应讨论哪些遗传问题？
与自然妊娠相比，IVF过程本身似乎不会导致更高几率的染色体异常。然而，其他几个因素可能会增加染色体异常风险，包括高龄和多囊卵巢综合征。严重的男性和女性不孕因素可能与染色体异常的高风险相关。据报道，在接受IVF的夫妇中，染色体异常率为1.5%（男性为1.8%，女性为1.2%）。对于一些不育人群，如精子发生严重畸变和原发性闭经、早绝经和反复妊娠丢失的患者，应进行遗传疾病筛查。在约10%的少精症或无精症且无输精管梗阻的男性中，8%到15%的Y染色体长臂上存在微缺失。这些发现对胞浆内单精子注射（ICSI）有意义，由于正常情况下可能通过自然方式丢失或消除的染色体或基因缺陷可能会传播给后代而行ICSI。
其他研究报告，与自然妊娠或一般对照组相比，ICSI妊娠中新发染色体异常率显著增加。在通过IVF实现的全国性持续妊娠队列中，对于接受侵入性诊断人群，ICSI组的染色体畸变比IVF组更为常见（1.3%比0.5%，P<0.001），尽管仅需IVF妊娠的妇女年龄明显高于ICSI组。其他研究也报告了类似发现。
卵巢储备减少和原发性卵巢功能不全患者，脆性X染色体完全突变或预突变携带者的风险增加。这些患者通常在接受IVF前进行FMR1基因检测。对于单基因疾病，应提供植入前基因检测，仅移植携带正常X染色体的胚胎。
基因组印迹是一种亲本起源的基因表观遗传调节和表达的现象。印迹综合征被认为更常见于生育能力低下父母的后代。Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）、Angelman/Prader-Willi综合征（PWS）、Russell-Silver综合征的发病率增加。系统回顾和荟萃分析得出结论，与自然妊娠相比，ART妊娠与印迹障碍风险增加相关。然而，考虑到这些综合征的发病率较低，绝对风险也很小。
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植入前遗传检测有哪些不同类型？
IVF通常伴随着植入前遗传检测（PGT）。PGT有三种类型：植入前非整倍体检测（PGT-A）、植入前单基因疾病遗传检测（PGT-M）和植入前结构[染色体]重排基因检测（PGT-SR）。
PGT-A侧重于检测新发非整倍体，由于非整倍体是导致植入失败、流产和先天异常的主要原因，因此在移植前有些实验室行PGT-A检测，以增加植入率和妊娠率，并降低流产率。最新技术包括使用定量聚合酶链反应（qPCR）、微阵列技术或下一代测序技术对第5-6天囊胚取样几个滋养层细胞进行所有染色体分子检测。
不管采用哪种技术用于植入前遗传检测，PGT-A不能取代产前筛查或诊断。PGT-A对滋养外胚层进行取样，滋养层产生胎盘，而非内细胞团，内细胞团发育为胎儿。据报道，在废弃冷冻胚胎中，滋养层和内细胞团之间非整倍体不一致的发现率高达50%。在对26项研究的系统回顾中，比较了1124个胚胎的初始PGT-A和再分析结果，整倍体一致率为93.8%，非整倍体一致率为81.4%，嵌合非整倍体一致率为42.6%（所有P<0.05）。系统评价得出结论，与PGT-A不一致率的增加可能是包括嵌合胚胎的结果。临床使用PGT-A的假阴性和假阳性诊断的真实率没有很好的记录；误诊为非整倍体的整倍体胚胎被丢弃，非整倍体胚胎被误诊为整倍体胚胎被移植却通常造成流产。PGT-A作为IVF患者筛查试验的价值一直存在争议。ASRM实践委员会指出，没有足够证据推荐对所有不孕患者常规使用囊胚活检和非整倍体检测。
PGT-M用于诊断单基因疾病，最常见于曾生育单基因疾病（如囊性纤维化）后代或者夫妻进行过携带者筛查，检测出与遗传性疾病相关的突变。其他少见指征还包括希望选择HLA相容的儿童与兄弟姐妹进行干细胞治疗，在伴性遗传疾病（如Duchenne 肌萎缩）病例中进行性别选择，或选择不受晚发性常染色体显性遗传病（如亨廷顿病）影响的胚胎。
PGT-SR用于诊断结构性染色体重排。此类情况为伴侣其中之一存在平衡易位、缺失或重复。PGT-M和PGT-SR的目标都是允许移植未受影响的胚胎。对于PGT-M和PGT-SR，均建议在妊娠期间进行确认诊断。本建议反映了从胚泡活检中获得有限数量细胞的固有困难，以及可能导致误诊的已知生物学和人为因素。误诊可能是由于IVF周期中的无保护性行为，人类错误（移植错误的胚胎），或合子后有丝分裂改变。假阴性诊断可能是由于外源DNA污染、等位基因缺失或部分扩增，可能导致异常胚胎移植。尽管存在这些限制，但报告的PGT-M后误诊率低于1/200例妊娠。然而，许多PGT后患者不希望继续进行有创性检测。
此外，估计16%至21%的囊胚中存在胚胎嵌合。如果无法获得整倍体胚胎，非整倍体嵌合胚胎有时也会被移植，因为嵌合胚胎可以发育成健康的整倍体胎儿。据报道，羊水细胞非整倍体被确认的概率平均为11.4%；而这种概率依赖于非整倍体涉及到的染色体：21三体的比率为45%，18三体为22%，13三体为2%，16三体为5%，14三体为12%，20三体为5%。对于印迹基因染色体（6，7，11，14，15），通过三体/单体拯救机制发生具有临床意义的UPD风险平均约为5%。对于移植嵌合三体或单体胚胎妊娠的患者，应提供产前诊断。由于无细胞DNA（cfDNA）筛查的为胎盘（非胎儿）来源的DNA，因此可能漏检低水平嵌合体，并且在该情况下的阳性预测值不明确。
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IVF妊娠早孕期遗传筛查的准确性如何？
早孕期非整倍体筛查的准确性可能会受到IVF影响。在最近的一项系统性综述中，与自然妊娠相比，IVF妊娠会出现：早孕期妊娠相关蛋白A（PAPP-A）下降、颈部透明层（NT）增加；中孕期AFP、μE3下降以及总hCG升高。另一项荟萃分析证实，IVF/ICSI与对照组、IVF与对照组、ICSI与对照组相比，PAPP-A水平较低，但未发现NT测量值存在显著差异。这些发现表明，在接受孕早期联合筛查的患者中，非整倍体假阳性结果的风险可能增加。
对cfDNA研究显示，IVF妊娠的胎儿分数（FF）较低，可能反映了胎盘质量较小。与自然妊娠相比，这种较低的FF会导致较高的cfDNA检测失败率（5.2% vs2.2%，p<0.001）。然而，IVF似乎不是重复cfDNA检测失败的风险因素（二次抽检），重复抽检的总成功率约为53%。
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减胎是否会降低多胎妊娠的相关风险？
鉴于双胎和高序多胎妊娠的孕产妇和围产期发病率和死亡率增加，在ART过程中应努力限制多胎妊娠。然而，即使移植单个胚胎，单卵双胎的风险也会增加，这通常与延长培养时间有关。与卵裂期相比，胚泡期移植后单卵双胎妊娠的几率增加2.18倍。
多胎妊娠减胎已被证明可显著降低早产风险、新生儿发病率和母体并发症。ACOG第719号共识中提供框架：减少多胎妊娠可能有利于患者。
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IVF是否增加先天性畸形？
荟萃分析表明IVF/ICSI与先天畸形之间存在相关性，尽管目前尚不清楚这种相关性是否由于不孕、相关操作因素或两者兼而有之。也很难区分单独IVF与ICSI/IVF带来的相关风险区别。IVF/ICSI获得的单胎妊娠中，每10000个新生儿中重大先天畸形汇总估计值为475.8（95%CI，304.9-735.2），而自然妊娠中，这一估计值为317.6（95%CI,145.2-680.8），绝对差异为158.2/10000。并非所有器官系统都受到同等影响。
在国家登记中，ICSI妊娠的胎儿异常率也有类似增加。
此外，一项系统性回顾报告，与自然妊娠相比，IVF/ICSI人群中总先天性心脏病（CHD）的发病率更高（1.30%比0.68%）。其他研究中也观察到类似发现，这些研究报告表明，ICSI相关的心脏畸形的风险最高（aOR 3.0；95%CI，1.0-8.9）。这种效应似乎至少部分归因于生育能力低下。然而，最近的一项前瞻性队列研究表明，在无其他危险因素的IVF妊娠中，先心病的发病率与基线人群没有显著差异（OR 1.4；95%CI，0.9-2.1），这一发现是基于单中心数据，限制了其普遍性。IVF后常规筛查先心病的成本效益也受到质疑。
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IVF妊娠的胎盘异常风险是否增加？
一些胎盘疾病在IVF中更常见。与自然妊娠相比，IVF妊娠与胎盘形状异常（双叶胎盘、副胎盘小叶）的风险较高，ART妊娠发生前置胎盘的几率更高（OR 2.72；95%CI2.04-3.40，单胎妊娠）。胚泡期移植较卵裂期移植风险升高2.18倍；较自然妊娠风险升高6.38倍。
与自然受孕单胎妊娠相比，IVF单胎妊娠具有更高的边缘或帆状附着胎盘发生率。13项研究的系统回顾和荟萃分析发现，IVF妊娠发生前置血管的风险增加19倍。然而，尚不清楚这种风险是否与IVF相关的胎盘植入障碍独立相关，由于前置血管的主要危险因素是脐带帆状附着（OR=672）和双叶胎盘（OR=71），这两种因素在IVF妊娠中都显著增加。
IVF妊娠后胎盘植入疾病的频率也更常见，大量研究表明，与自然妊娠相比，调整后的风险在3-6倍之间。对于前置胎盘和有剖宫产史的患者，IVF应被视为胎盘植入的额外风险因素。有多种危险因素的患者应评估胎盘植入谱系疾病。SMFM最近发表的关于胎盘植入超声标记物工作组特别报告提供了诊断标记物的定义和建议的妊娠超声检查方法。
胎盘植入谱系疾病的所有上述表现似乎相互关联，可同时发生。
鉴于此类诊断的潜在灾难性风险，所有存在脐带帆状附着、副叶胎盘或双叶胎盘、前置胎盘的IVF妊娠均应考虑通过阴道超声进行靶向筛查，以排除前置血管。
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IVF妊娠中自发早产的发生率升高吗？
ART所有类型的单胎妊娠早产风险上升。单胎妊娠的荟萃分析表明与自然妊娠相比，IVF妊娠的早产风险升高2倍、低出生体重风险升高1.8倍和极低出生体重风险升高2.7倍。几十年来，早产被认为是IVF妊娠中几种不良新生儿结局（包括新生儿脑病和围产儿死亡率）发生率增加的主要独立原因。这种风险在IVF双胎妊娠中更高，发生率翻倍。在IVF妊娠中，早产的风险可能与特定的IVF技术有关；与自然周期相比，促排IVF周期后的活产具有显著更高的早产和低出生体重风险。供卵IVF妊娠的风险高于自体卵。低生育力也是早产的主要风险因素。然而，即使在同一患者中，采用ART妊娠也比自然妊娠具有更高的早产风险。尽管采用IVF妊娠可能会增加自发早产的风险，将IVF作为唯一指征进行连续宫颈长度测量在筛查早产风险中的作用尚不清楚。
此外，如果仅为IVF目的补充孕酮，而没有任何其他指征，则在妊娠12周后不需要因IVF补充孕酮。
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在IVF妊娠中胎儿生长受限的患病率是否更高？
荟萃分析表明，IVF单胎妊娠发生小于孕龄儿（SGA）的风险增加1.4倍。IVF/ICSI与自然受孕分娩的儿童之间的体重差异在0到4岁之间持续存在（平均差异-180g），但在5岁之后，这种显著性差异消失。IVF对胎儿生长的影响程度因IVF技术而异：荟萃分析表明，与冷冻周期相比，新鲜周期IVF/ICSI妊娠的SGA婴儿风险更高。
一项回顾性队列研究显示，在妊娠晚期，IVF（有或没有ICSI）妊娠的胎儿估计体重（EFW）显著降低，而与参考生长曲线相比，只有冷冻胚胎移植的单胎具有较高的EFW。这一效应在接近足月时更为明显。
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在IVF妊娠中，低剂量阿司匹林预防是否能降低胎儿和胎盘并发症风险？
IVF和潜在不孕与不良围产期结局相关，包括妊娠期高血压疾病。荟萃分析显示与自然受孕相比，IVF/ICSI妊娠期高血压疾病风险升高1.49倍。风险升高似乎取决于使用的特定IVF技术。与自体卵子的IVF相比，供卵IVF后的妊娠期高血压疾病风险升高2.63倍，子痫前期风险升高2.64倍，严重临床表现的子痫前期升高3.22倍，妊娠高血压升高2.16倍。荟萃分析显示，与新鲜胚胎移植相比，冷冻胚胎移植IVF妊娠的子痫前期风险增加1.79倍。
一项荟萃分析未发现IVF单胎或双胎妊娠服用低剂量阿司匹林（100mg）可显著降低妊娠期高血压疾病或早产的发生率。USPSTF声明，IVF是子痫前期的中风险因素，如果发现额外的中风险因素，建议使用低剂量阿司匹林。
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IVF妊娠是否增加死胎风险？
IVF妊娠即使在控制了母体年龄、产次和多胎妊娠后，死胎发生风险也会增加两到三倍。一项荟萃分析发现，与自然妊娠相比，死胎发生率为11.8/1000，OR为2.6（95%CI，1.8-3.6），IVF妊娠的死胎风险似乎受到冷冻胚胎移植而非新鲜胚胎移植妊娠的影响：荟萃分析发现前者的风险低于后者（RR 0.88；95%CI0.79-0.99）。ACOG-SMFM委员会关于产前胎儿监测的意见建议对死胎发生率超过0.8‰（生物物理特征的假阴性率）的情况进行监测。
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IVF妊娠39周分娩是否降低了不良围产期结局风险？
与期待管理相比，对IVF妊娠在39周择期分娩是否降低产妇发病风险并改善围产期结局目前尚不清楚。随机对照研究系统回顾显示，与期待管理相比，对低危单胎妊娠在39 0/7至40 6/7周之间引产不会增加剖宫产的风险（18.6%比21.4%；RR 0.96；95%CI，0.78-1.19），但也不会降低不良围产期结局的发生率，包括围产期死亡、5分钟Apgar低评分或入住NICU。
结论
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