妊娠期糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是由于妊娠期各种生理变化加上胰岛素相对或绝对不足，引起葡萄糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱，表现为脂肪分解加速，酮体生成增多，以致血中酮体急剧升高，继而出现水、电解质紊乱和酸碱失衡，以高血糖、高血酮、严重脱水和代谢性酸中毒为主要临床表现的一种综合征，是产科危重症之一。妊娠期DKA是一种并不常见但严重威胁母儿安全的代谢并发症 ［1］。
DKA多见于1型糖尿病合并妊娠的患者，也可见于2型糖尿病合并妊娠患者和妊娠期糖尿病患者。
正常妊娠时即表现为致糖尿病生理改变，主要表现在妊娠期胰岛素抵抗明显增加、脂肪分解增加、血中游离脂肪酸水平升高、酮体生成增加。正常妊娠妇女血及尿液中可检测出少量酮体。妊娠3个月后随着胎盘的形成，胎盘生乳素、孕激素、肾上腺皮质激素合成增加，这些激素对胰岛素有不同程度的拮抗作用。另外，胎盘还产生胰岛素酶可以分解母亲体内部分胰岛素。若孕前已患有糖尿病，妊娠后胰岛素需求进一步增加，则发生DKA的机会大大增加。
1.1 血糖升高 胰岛素分泌不足，使得细胞水平上葡萄糖利用障碍，加上拮抗胰岛素作用的各种激素分泌增加包括胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质激素及生长激素等。最终表现为利用葡萄糖能力下降，血糖明显升高。1.2 代谢性酸中毒 上述激素水平的变化使肝脏中葡萄糖合成增加，脂肪动员或分解加速，甘油三酯积聚在脂肪组织中，大量释放游离脂肪酸，后者在肝脏中经β氧化生成酮体（包括乙酰乙酸、β-羟丁酸及丙酮）。DKA时酮体浓度较高可作为H+离子池消耗体内碱储备，随着病情进一步加重，机体失代偿则会形成代谢性酸中毒。1.3 脱水 高水平的血糖具有渗透性利尿作用，DKA时尿量增多，体液大量丢失导致机体严重脱水、血容量减少、电解质失衡。另外，蛋白质和脂肪分解加速，大量酸性代谢产物排泄伴水分丢失。酸中毒时患者也多有厌食、恶心、呕吐等不适，水分及电解质摄入减少。脱水可引起多器官功能损害，严重者会引起休克、肾功能衰竭、昏迷甚至死亡。1.4 电解质紊乱 渗透性利尿、摄入减少、细胞内外水分及电解质的转移均可引起电解质紊乱。最多见的是低钾。多尿引起的尿中排钾增多，呕吐引起的胃肠道丢失增多。但酸中毒时由于H+进入细胞内增多，而钾离子由细胞内转移出细胞外增多，加上大量水分丢失使得血液浓缩，因而在治疗前有时血钾并不降低，表现为正常甚至或轻微升高。但随着治疗的进行，如大量补液血液稀释、使用胰岛素及补碱则细胞内H+从细胞内转移至细胞外，而钾离子由细胞外转移至细胞内，则使血钾水平明显下降，引起严重的低血钾。低血钾是引起患者死亡的主要原因之一。血钠一般正常或减低，也可表现为增高。早期，由于细胞内液体外移，可引起稀释性低钠血症。随着病情进一步发展可因多尿和酮体排出导致血钠排出增加。2.1 对孕妇的影响 妊娠期DKA严重影响孕妇身体健康甚至生命。早孕期发生的DKA增加了孕妇发生流产的风险。严重脱水、酸中毒、电解质紊乱，引起孕妇低血压、器官功能障碍、心律失常甚至心脏骤停等。这些均可能导致孕妇死亡。2.2 对胎儿的影响 酮体对胚胎有毒性，早孕期发生的酮症酸中毒，胎儿畸形的发生率增加。中晚期发生酮症酸中毒，由于孕妇脱水、酸中毒等因素加剧胎儿宫内缺氧，胎儿也会相应发生酸中毒及电解质紊乱，也可导致胎儿宫内死亡。另外，酮体还会影响胎儿的神经系统发育。 对新生儿而言，因DKA孕妇需适时终止妊娠，故新生儿有医源性早产可能。医源性早产儿发生呼吸窘迫综合征的风险也增加。妊娠期是特殊的生理时期，其特有的生理变化，本身易发生DKA。
3.1 胰岛素缺乏 凡是引起胰岛素缺乏的因素都是DKA的诱因。如糖尿病治疗过程中，对胰岛素治疗计划不依从或依从性差；胰岛素泵发生故障；新发的糖尿病未及时有效治疗；漏诊的糖尿病；血糖控制不良等。3.2 药物治疗 妊娠期糖尿病并发早产时若在血糖控制不佳的基础上应用β受体兴奋剂抑制宫缩、糖皮质激素促胎肺成熟等。这些药物有拮抗胰岛素作用。3.3 感染 妊娠期糖尿病并发各种感染，如肺炎、败血症、泌尿系统感染等。此时机体代谢增强，对胰岛素需求增加。3.4 其他应激状态及急性事件 分娩、妊娠剧吐、胃轻瘫，发生其他严重疾病如动脉血栓、脑血管意外、心肌梗死、胰腺炎、中风、创伤等。 妊娠期DKA严重危害母儿健康。对DKA及早进行预测及预警对解决临床实际问题意义重大。以下指标可用来预测DKA的发生。
4.1 糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c） HbA1c是血中葡萄糖与红细胞血红蛋白结合的产物。血红蛋白糖化是一个缓慢的不可逆的非酶促反应，与血糖的浓度、高血糖存在着相关性。由于红细胞在循环血液中的寿命是120 d，所以糖化血红蛋白反映患者近2～3个月的平均血糖值。 研究显示，2～3个月长时间持续高血糖是酮体发生蓄积的根本危险因素和关键预测因子。HbA1c不像血糖那样易发生波动，因此，是更为稳定可靠的预测糖尿病患者产生酮体蓄积的因子。对于HbA1c超过8.9%的糖尿病患者应及时监测酮体，排查糖尿病酮症或酮症酸中毒，尽快采取有力措施强化血糖控制，防治其发生或进展［2］。4.2 血清糖化白蛋白（glycated albumin，GA） 血清糖化白蛋白是葡萄糖通过非酶促糖基化反应与血浆中白蛋白结合形成。它在体内的半衰期只有17～20 d，可反映患者最近2～3周内的平均血糖水平［3-5］。有研究探讨了糖尿病酮症酸中毒与GA的相关性，结果显示，DKA患者血清GA水平显著增高，监测血清GA水平可用于预测DKA的发生［6］。4.3 血清白蛋白（serum albumin） 胰岛素是白蛋白合成的关键调节因子。已经证实，在胰岛素缺乏时，肝脏生成白蛋白的功能受损，而糖尿病患者应用胰岛素后，每日白蛋白的合成增加10%［7］。研究显示，住院的2型糖尿病患者的血清白蛋白浓度与发生酮症的风险负性相关［8］。血清白蛋白浓度低的糖尿病患者，其发生酮症的风险更大，可能早期需要胰岛素治疗预防并发症。此外，比起白蛋白在正常范围的患者，低白蛋白血症的患者其HbA1c水平更高。血浆白蛋白的浓度，潜在反映了个体的胰岛素分泌储备，从而进一步影响血糖的控制和发生酮症的风险。对因急性高血糖而住院的糖尿病患者而言，血清白蛋白浓度是一个具有前景的预后提示指标。4.4 末梢血β羟基丁酸（capillary beta-hydroxybutyrate，β-OHB） β-OHB是DKA的产物之一，对它进行监测，可用来预测DKA。末梢血β-OHB检测是急诊室对DKA进行早期识别的既简单又准确精密的测量手段，其减少了DKA诊断中的不必要延迟［9］。有研究显示，末梢血β-OHB 3.1mmol/L是对高血糖患者发生DKA进行诊断和预测的最优界定值，其灵敏度高达为100%，特异度为96%，阳性似然比为25，阴性似然比为0［10］。Harris等［11］研究显示，高血糖患者末梢血β-OHB＞3mmol/L，发生DKA风险较高，而末梢血β-OHB＜1mmol/L，则发生DKA风险为 0。另一项对高血糖患者的大型研究显示，末梢血β-OHB＞1.5mmol/L可作为一个界定值，其灵敏度为98%，特异度为79%，低于很多以末梢血β-OHB＞3mmol/L作为界定值的研究数值［12］。Knoll等［13］研究显示，β-OHB阈值≥4.75mmol/L，用来预测DKA的整体精确度提高。4.5 呼气末二氧化碳分压（end-tidal carbon dioxide，ETCO2） 测定二氧化碳浓度是一种简单、无创且廉价的方法，并可以在床边进行。二氧化碳测定与血碳酸氢盐值之间存在线性关系。二氧化碳浓度可用于排除血糖升高的DKA患者，其界限值在24.5mmHg（1mmHg=0.133kPa），灵敏度为0.90，特异度为0.90。急诊科二氧化碳分压值＞24.5mmHg的患者可以排除DKA［14］。Hunter等［15］研究显示，高血糖患者中，发生DKA的患者住院前ETCO2水平比未发生DKA的患者显著更低。测定ET-CO2水平可用来预测DKA。4.6 QTc间期 DKA患者中可以经常观察到QTc间期延长。QTc间期延长是一个非常重要的心电图发现，可能导致猝死。一般认为，它和DKA的其他心脏并发症一样，继发于电解质失衡［16-17］。 DKA和糖尿病酮症（diabetic ketosis，DK）患者中可能观察到QTc间期延长。因此，治疗中对心电图的评估很重要。此外，因为酮症和酮症酸中毒可引起QTc间期延长，所以除糖尿病外，对其他原因引起的酮症也应评估心电图指标［18］。QTc间期延长可用来预测DKA的发生。4.7 其他 也有研究显示，非因DKA的住院治疗、白细胞计数、体重指数、脉搏等也是DKA的预测因子［19］。以下情况提示DKA随时可能发生。
5.1 一般情况 患者若有潜在的感染以及不适当的胰岛素治疗史，都易于发生急性DKA［20］。既往有DKA发作史，说明患者有发生DKA基础，其再次发生DKA的机会也较大。较长时间持续性血糖控制不良史，预警DKA可能发生。5.2 临床症状及体征 1型糖尿病患者及未诊断的患者，出现不典型的临床表现及不确切的体征，如疲劳、恶心呕吐、腹痛及抑郁状态，都应怀疑DKA的发生［20-22］。 妊娠期血糖升高的妇女，出现下列1种或几种症状，也应考虑DKA可能发生。如乏力加重、严重呕吐、换气过度、呼气有丙酮味及胃肠道症状：恶心呕吐，尤其腹痛；脱水表现：头痛、皮肤黏膜干燥、心率加快、无尿；神经系统：神志改变；有潜在的感染；出现发热；发生急性胰腺炎等。孕期口服糖耐量试验（OGTT）检查可能正常。5.3 实验室检查 实验室检查满足以下1条，预警可能或已经发生DKA：妊娠期血糖＞11mmol/L；动脉血气pH＜7.30；血酮或尿酮阳性；血浆碳酸氢盐＜15mmol/L；阴离子间隙＞10mmol/L。这些作为妊娠期DKA诊断依据，若接近上述标准，预警DKA可能发生。5.4 上述预测因子达到预警值 预测因子达到预警值即是报警信号。对HbA1c超过8.85%的患者宜常规检测酮体排查DK或DKA。当达到8.9%时，预警酮症可能发生。血清糖化白蛋白水平显著升高，提示近期血糖控制较差，有较大可能发生DKA。血清白蛋白显著降低提示体内胰岛素分泌储备较差，可能发生DKA。高血糖患者末梢血β羟基丁酸＞3mmol/L，发生DKA风险较高。二氧化碳浓度可用于排除血糖升高DKA的患者。若二氧化碳浓度小于24.5mmHg，则需警惕DKA的发生。若发生QTc间期延长，提示可能已经出现电解质失衡，有极大可能已经发生DKA。 Saraswati等［23］提出了自适应神经模糊推理系统（the adaptive neuro-fuzzy inference system，ANFIS）来建立DKA的预测模型。DKA会导致大量酮体产生，这些酮体因有独特的丙酮气味可在尿液中被检测到。因此，尿液气味分析可作为DKA诊断方法，用来对糖尿病患者是否发生DKA进行诊断。电子鼻系统由4个金属氧化气体感受器组成，用来提取尿液的气味。研究显示，空腹或非空腹的尿液通过尿液气味分析，用来检测DKA准确性均较高。这个模型在区别糖尿病患者和健康个体的准确度可达63%以上。而当对数据样本进行预处理后，准确度上升至93%以上。结果显示，DKA的检测中，空腹或非空腹的数据样本均能产生较好的结果，所以并不需要患者空腹状态。随时随地进行检测，增加了DKA诊断的灵活性。后续研究可能在选择合适的气味感受器上，用来提高该模型的稳健性。 另有研究用急性生理，慢性健康评估Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）评分系统对DKA发生进行预测，但未找到预测DKA合适的界点［24］。
