作者姓名：赫英东，陈倩
通讯作者：陈倩
作者单位：北京大学第一医院妇产科
基金项目：国家自然科学基金（82071668）
摘要：临床工作中出现的发病时间早、未合并子痫前期的HELLP综合征，可能存在独立于子痫前期的发病机制和临床转归，应仔细甄别其潜在的致病因素，从多角度寻找这类游弋于子痫前期并发症之外的HELLP综合征的潜在病因，以期制定合理的治疗计划，改善母胎预后。1982年Weinstein［1］首先描述了在重度子痫前期-子痫基础上的一种严重并发症，指出其存在不同于子痫前期的临床指标变化：微血管病性溶血、肝酶升高以及血小板减少。由于该疾病潜在的致命性，Weinstein结合其临床表现给该疾病制定了一个具有“警示”意义的名字：HELLP综合征。时至今日，产科医生们对溶血-肝酶升高-血小板减低（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets，HELLP）综合征已经多有认识，应对子痫前期基础上的HELLP综合征多数游刃有余，但对于没有子痫前期表现的HELLP综合征仍存在诊断困难的局面，对于妊娠较早期阶段即出现相应临床表现的HELLP综合征，鉴别诊断思路仍较狭窄。对于这些子痫前期并发症之外的HELLP综合征应该如何应对，是产科医生需要面临的挑战。本文对HELLP综合征现行诊断标准进行分析，介绍子痫前期并发症之外的HELLP综合征临床常见表现形式，并结合发病机制探讨现有HELLP综合征临床诊治策略，以期对临床工作提供参考。
Weinstein提出HELLP综合征这一命名之后，用于临床诊断及研究的HELLP综合征诊断标准实际上并不统一。这些诊断标准通常将HELLP综合征视为子痫前期的严重表现之一，既存在相对较为严格的田纳西（Tennessee）标准［2］，也有对疾病严重程度进行细化的Mississippi分级［3］，见表1。2004年Sibai［4］就提出了HELLP综合征诊断标准方面存在的争议性问题。这些诊断标准的差异一方面源于实验诊断标准本身变化范围较大，另一方面源于医生或研究者对HELLP综合征发生发展过程的认识。参照我国妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）［5］，国内使用的HELLP综合征诊断标准包括微血管内溶血：乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高；外周血涂片见破碎红细胞、球形红细胞；胆红素≥20.5 μmol/L；血红蛋白轻度下降；转氨酶水平升高：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）≥40 U/L或天门冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）≥70 U/L；血小板计数减少：血小板计数<100×109/L。
通过对HELLP综合征诊断标准进行分析，我们可以看到，其诊断的建立和临床分级的依据主要是实验室检查指标，作为以疾病临床表现来命名的综合征，临床工作中很多疾病可以“达到”其诊断标准，但潜在发病机制、处理原则上可能存在很大的不同。因此，对于按照诊断标准可以诊断为HELL综合征的患者，需要根据不同的临床表现深入思考其背后的临床意义，进行审慎的思考和鉴别，方可制定出适宜的临床处理方案。 通过上述诊断标准我们同样可以看到，子痫前期相关临床表现并不是诊断HELLP综合征的必要条件，并且部分性HELLP综合征的诊断标准事实上和重度子痫前期（severe preeclampsia，SPE）存在一定程度的重叠。诚然，多年以来的传统认为HELLP综合征与SPE密切关联，2%～12%的子痫前期患者会发展为HELLP综合征［6］，但HELLP综合征有其独立于子痫前期的特点，其诊断标准既没有子痫前期所要求的妊娠20周后发病的时限限制，也没有纳入子痫前期症状学相关表现，约有15%的HELLP综合征患者没有高血压及蛋白尿等子痫前期的临床表现，这要求我们打破既往子痫前期和HELLP综合征存在必然关联的理念，在认识到HELLP综合征是妊娠期高血压疾病严重临床表现之一的基础上，对子痫前期并发症之外的HELLP综合征也要给予足够的认识和重视［7-8］，深入挖掘其潜在的发病机制，排查妊娠合并症的存在。妊娠女性出现微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）以及血小板减少时，多数情况下产科医生会首先考虑临床较为常见的SPE或HELLP综合征，然后再考虑更为少见的血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、产后溶血尿毒综合征（postpartum hemolytic-uremic syndrome，PHUS）等其他妊娠相关血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）［9］。这也符合正常的疾病诊断思路，但当患者出现非子痫前期基础上的HELLP综合征或者发病时间很早的HELLP综合征时，则不能仅仅认为HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重表现形式，而应注意其他疾病的鉴别诊断。众多能导致严重血小板减少以及MAHA的非妊娠特发疾病中，部分是在妊娠期间首发的，部分与HELLP综合征有类似的临床表现。当临床诊疗中发现SPE相关表现不明显，而患者符合HELLP综合征诊断标准时，以下临床指标有助于我们鉴别诊断：发病孕周、血小板减少的程度，急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的严重性以及产后是否可以自然缓解。作为子痫前期并发症之外的HELLP综合征，可能出现以下一些特异性的临床表现。
2.1 20周之前发生的HELLP综合征 如前所述，与子痫前期不同，HELLP综合征的诊断标准中并未对发病孕周下限进行界定，因此，在妊娠20周之前发病的HELLP综合征，不能将之作为子痫前期严重并发症来对待，而应进一步寻找其潜在的发病机制。近年来对妊娠20周之前发病的HELLP综合征已有诸多报道。某些情况下，胎儿染色体异常可以导致母体在妊娠20周之前发生HELLP综合征，比如胎儿13-三体综合征、18-三体综合征［10-13］，这可能与胎儿染色体异常导致滋养细胞生物学行为异常有关。除胎儿因素外，对妊娠20周之前发生HELLP综合征的患者，应注意排查其是否合并抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）。Le等［14］报道的15例APS患者的16次HELLP综合征中，最早发生的孕周为18周，而Pawelec等［15］对6例发生于26周之前的HELLP综合征患者进行进一步检测发现，所有患者均存在抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，APLs）阳性，而应该考虑补充诊断为APS。Koenig等［16］报道的1例孕17周发生HELLP综合征的APS患者，最终发生了导致多器官损伤的灾难性APS，提示我们对于妊娠20周之前发生HELLP综合征的患者要警惕可能危及生命的重症发生。2.2 不伴有子痫前期相关表现的HELLP综合征 在实际临床工作中，约85%的HELLP综合征患者同时存在高血压等子痫前期的表现，而不伴有子痫前期相关临床表现的HELLP综合征可能是SPE发病的前期表现，可能是SPE的首发表现，也可能是其他自身免疫性疾病在妊娠期加重的表现，对此部分患者，除了密切监测其是否出现SPE相关器官损伤情况外，也应注意对潜在的自身免疫性疾病进行排查。 合并基础自身免疫性疾病的患者，孕期出现HELLP综合征的时间往往更早，且可能没有高血压、蛋白尿等子痫前期的相关表现。子痫前期基础上的HELLP综合征多数发生于30周之后。在俄克拉荷马大学医学中心报道的队列中［17］，838例患者被诊断为子痫前期、HELLP综合征或子痫，1例（0.1%）发生于10～19周，9例（1.1%）于25周之前分娩，46例（5.6%）在30周之前分娩。而在Le等［14］早期的1项研究中发现，44%的APS患者发生HELLP综合征的孕周在28周之前。近期的一项多中心病例对照研究显示，APLs阳性是HELLP综合征不良妊娠预后的重要指标［18］，其主要临床表现之一就是在妊娠的更早期阶段即出现HELLP综合征的相关表现，提示我们在孕30周之前诊断HELLP综合征时应注意排查其他的可能诊断。2.3 产后发生的HELLP综合征 妊娠期高血压疾病作为胎盘源性疾病，在分娩之后其病情通常可以得到有效控制，作为妊娠期高血压疾病严重表现之一的HELLP综合征，终止妊娠也应是其最有效的治疗手段。但对于产后发生的HELLP综合征，尤其是不伴有子痫前期表现的HELLP综合征，应注意与PHUS进行鉴别。 不同于PHUS，HELLP综合征虽然同样可以导致AKI，但这一损伤通常是肾前性因素导致的，通常不会出现无尿等严重的AKI表现［19］。因此，严重的AKI通常提示我们应慎重诊断HELLP综合征。 PHUS通常由妊娠诱发，并且多发生于产后，相比于TTP，PHUS患者血小板减少以及MAHA的程度相对较轻，但会发生严重的AKI，这一点是PHUS明显不同于TTP与HELLP综合征之处。对于产后48～72h AKI没有明显恢复的患者，应仔细评估PHUS 的可能性，并尽早开始血浆置换或启动eculizumab治疗［20-21］。通过上述对HELLP综合征诊断标准的介绍，我们已经认识到，目前，HELLP综合征的诊断以及分类标准实际上并不能很好的反映患者潜在的发病机制，因此，无法对此类患者进行精准治疗。对于妊娠期间疾病发生、发展过程不同于SPE的HELLP综合征患者，应注意其独立于子痫前期发病机制的其他致病因素，以进行针对性的治疗。
3.1 非子痫前期基础上的HELLP综合征应注意鉴别自身免疫性疾病 在2020年发布的我国妊娠期高血压疾病诊治指南中强调，对SPE以及HELLP综合征患者应注意自身免疫性疾病的排查。临床工作中对于发病时间早，尤其是非子痫前期基础上的HELLP综合征更应注意此类疾病的鉴别。HELLP综合征需要鉴别的疾病主要包括妊娠期急性脂肪肝、TTP、免疫性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、HUS以及APS［22］。HELLP综合征与这些疾病有类似的临床表现，甚或也存在共同的发病机制，因此，应进行针对性的排查，以更好的对因治疗。除了监测血小板、ALT、AST以及LDH等反映HELLP综合征严重程度的指标外，应注意检查自身抗体谱，以排查SLE；检测APLs（主要包括狼疮抗凝物、IgG/IgM型抗心磷脂抗体以及IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ抗体），以排查APS；对于存在严重肾功能损伤的患者，应注意检测补体C3、C4水平，H因子活性等，以辅助诊断PHUS；而对于存在神经系统症状的患者应尽早检查ADAMTS 13活性以排查TTP［23-24］。3.2 深入开展基础研究，挖掘HELLP综合征潜在发病机制 如前所述，目前的临床工作中，多数情况下将HELLP综合征视为妊娠期高血压疾病最严重的表现类型之一，因此，对此类患者的治疗与SPE类似，仍停留在母体的支持治疗、胎儿宫内状态监测、促胎儿肺成熟、硫酸镁预防抽搐以及适时终止妊娠。 诚然，早期终止妊娠可以保证母体安全，但对于在妊娠20余周就发生的HELLP综合征，为保证母体安全而终止妊娠带来的结果就是胎儿丢失，而且这些母亲在后续妊娠过程中仍然存在极大的风险。值得思考的是，在终止妊娠后，如果患者的病情并没有如期缓解，进而出现肾功能衰竭等其他临床表现时，我们会重新审视HELLP综合征的诊断，开始鉴别PHUS等妊娠相关TMA的发生。2016年，Tsai等［25］提供了一个发人深思的病例报告，该患者在第1次妊娠时被诊断为SPE，第2次妊娠时诊断为HELLP综合征，第3次妊娠时因产后发生肾功能衰竭，经补体检测而诊断为PHUS，进行抗补体治疗取得了很好的疗效。这使我们不得不审视目前HELLP综合征的整体治疗策略并发起对其潜在发病机制的再探讨：对产后病情缓解的HELLP综合征患者，产前积极的终止妊娠是否是唯一的治疗选择？对于发病时间很早或者非子痫前期基础上的HELLP综合征，是否应该更积极的探讨其潜在的发病机制？是否应该打破现有的以临床表现为主要依据的诊断标准对治疗原则的束缚，转而根据发病机制对疾病进行重新“分型”进而指导临床治疗？ 目前，已经有很多研究证实，PHUS患者约50%存在补体系统旁路途径抑制因子的基因突变，进而导致旁路途径抑制性蛋白H因子功能失活，以及补体系统经旁路途径异常活化，从而导致高血压、血小板减少，MAHA以及AKI。越来越多的研究提示，相较于SPE，HELLP综合征在发病机制上可能与PHUS有更多的一致之处，即存在补体系统的异常活化。通过对临床诊断为HELLP综合征的患者进行基因测序，发现30%～40% 的患者存在类似于PHUS患者的罕见的补体系统相关基因的突变，而这些突变在单纯的SPE患者中携带率很低（＜10%）［26-29］。同时，笔者前期的研究发现，仅部分SPE患者存在补体系统的异常活化，而HELLP综合征患者几乎均存在补体系统活化，且活化程度高于SPE患者［30］。就PHUS的治疗来看，使用补体系统活化产物C5a拮抗剂Eculizumab可以明显改善患者预后，鉴于HELLP综合征与PHUS存在发病机制的相似性，这种针对PHUS的治疗方法可能同样适用于HELLP综合征。2013年，Burwick等［31］首次报道了1例使用C5a拮抗剂Eculizumab治疗HELLP综合征的成功案例，将1例26周并发HELLP综合征的患者孕周延长了16d，从而极大的改善了新生儿预后，由此开启了Eculizumab治疗HELLP综合征的相关临床探索。 这些成功的案例提示我们，对于子痫前期并发症之外的HELLP综合征，在排查潜在的自身免疫性疾病的基础上，应从发病机制角度深入研究其发病的潜在根源，探寻多方面的可能治疗方案以改善母胎整体预后。提高对子痫前期并发症之外的HELLP综合征临床认知水平
作为妊娠期高血压疾病严重表现之一的HELLP综合征已经是广大产科工作者熟悉的疾病，临床处置已经有较多的经验积累，但我们应该注意到，作为以临床检测指标为诊断标准的HELLP综合征，其诊断的确立仅代表了临床表象，在这一表象之下隐藏的潜在发病机制对于治疗方案的选择以及患者预后的判断有着重要的意义。此外，子痫前期诊断标准中发病孕周下限的界定以及高血压、蛋白尿等临床表现并不是HELLP综合征诊断的必要条件。因此，当面对非子痫前期基础上的HELLP综合征、发病时间很早的HELLP综合征时，不能简单的以SPE的诊治思路进行处理，应该注意排查潜在的自身免疫性疾病，结合临床表现，深入挖掘潜在的致病机制，进而制定合理的治疗方案。
综上所述，在临床工作中做出HELLP综合征的诊断并不困难，但当出现非子痫前期基础上的HELLP综合征或妊娠30周之前发生的HELLP综合征时，应注意对多种可导致血小板减少及MAHA的疾病进行鉴别诊断，建立包括母胎医学、肾病学、血液病学以及免疫科医生共同参与的多学科会诊机制，根据HELLP综合征潜在的发病机制进行适宜的治疗，以改善母胎预后。参考文献 （略）
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