【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 633 子痫前期临床表现异质性与发病机制的关联性

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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2022年2月  第38卷  第2期

作者姓名：王一男，李笑天

通讯作者：李笑天

作者单位：复旦大学附属妇产科医院

基金项目：国家重点研发计划（SQ2021YFC2700022）

摘要及关键词

摘要：子痫前期临床表现复杂多样，根源在于发病机制的异质性。文章基于子痫前期发病机制中的两个关键因素——胎儿胎盘因素及母体因素，聚焦临床表现异质性与发病机制之间的关联性，为制定子痫前期个体化精准诊治策略提供新思路。

关键词：子痫前期；临床表现；发病机制；异质性

子痫前期（preeclampsia，PE）是产科常见的并发症，发病率为2%～8%，以妊娠期高血压、蛋白尿为主要特征。PE严重威胁母胎健康，现已造成全球每年超过70 000例的孕产妇死亡和500 000例的胎儿死亡［1］。PE对母儿远期不良预后尤为显著，如孕妇心血管疾病风险增加4.5倍、儿童9～10岁的神经系统发育不良的发生率升高7倍［2］。临床处理方式有限，终止妊娠是唯一有效的方法，能够减少孕产妇死亡，但是不能改善远期预后。临床治疗效果不佳的根源在于对疾病发病机制及临床表现认识不清，难以实现个体化精准治疗。

近年来，有科学家提出PE是一种“异质性”疾病（heterogeneous disease）。异质性疾病是指多因素、多机制及多通路致病的疾病。由于PE临床表现多样、病因复杂、发病机制涉及不同通路，故考虑是一种异质性疾病。对于异质性疾病采用个体化精准治疗的方法在肿瘤中已日趋成熟，但对于PE，尚无相关的诊断和治疗策略。

一

子痫前期的临床“异质性”表现

PE的异质性一方面表现为临床表现的多样性，主要有以下几方面特点：首先根据美国妇产科医师学会（ACOG）诊断指南，高血压是PE的必要诊断指标［3］，但临床观察到有些PE并没有明显的高血压；其次，越来越多的人认识到，蛋白尿并不是PE诊断的必要条件。例如子痫是一种罕见但严重的PE并发症，但在英国，38%的子痫发生在临床出现高血压及蛋白尿之前［4］；HELLP综合征是PE的另一种并发症，发作前约10%～20%的患者没有高血压或蛋白尿表现［5］。除上述临床表现差异外，Sibai等［6］2009年提出PE在20周前、产后48h后仍可发病。因此，PE的发病过程并不是轻度-重度-子痫抽搐的线性过程。事实上，原来所谓的“轻度”PE患者随时可能转变为重度，或直接发生严重的并发症。基于此，ACOG指南不再把PE分为轻度PE和重度PE，这样有利于患者监测，以防对原先认为“轻度”PE的患者疏于防范，导致疾病恶化［3］。

另一方面，早发PE（early-onset preeclampsia，eoPE）及晚发PE（late-onset preeclampsia，loPE）存在着显著的异质性。按照发病时间分类，eoPE是34孕周前发病的PE，而loPE是34孕周后发病的PE。首先，两种PE在临床表现上存在异质性。eoPE孕妇临床表现较重，易发生多器官功能障碍，胎盘体积减小、胎儿生长受限（FGR），子宫和脐动脉多普勒评估异常；loPE胎盘正常或增大、胎儿生长正常、子宫和脐动脉多普勒评估也多为正常［7］。其次，两者在发病机制上存在异质性。eoPE以妊娠早期细胞滋养层发育不良，绒毛生长受损为主要特点。螺旋动脉重塑异常，导致胎盘缺血-再灌注损伤，进一步引起氧化应激，滋养细胞凋亡、坏死增加［8］。而loPE被认为是继发于母亲的微血管疾病，如长期高血压、糖尿病等，或反映了母亲的遗传倾向，loPE胎盘中是否发生氧化应激仍存在争议，需要进一步研究［9］。再次，eoPE与loPE在疾病预防上存在异质性。低剂量阿司匹林（LDA）是预防PE的常用药物。回顾性分析提示妊娠早期对于高危人群给予LDA可显著降低eoPE的发生率［10］，但是对于loPE的严重程度无影响［11］。因此，eoPE与loPE在临床表现、发病机制及疾病预防上均存在显著的异质性。近年来，越来越多的研究提示，eoPE与loPE的临床异质性根源在于发病机制的异质性。

实际上，PE的实质是半同种移植导致的问题，是胎儿胎盘异常与孕妇适应不良整合的结果。胎儿胎盘异常包括妊娠早期的胎盘形成障碍与妊娠中晚期的绒毛氧化应激，孕妇适应不良包括孕妇心血管、代谢等疾病造成的母体外周内皮细胞功能障碍、全身炎症反应及免疫失衡等。上述因素相互作用，造成了PE的临床异质性。

二

胎儿胎盘因素导致子痫前期的临床“异质性”表现

胎儿-胎盘因素主要为胎盘异常，包括妊娠早期的胎盘形成障碍与妊娠中晚期的绒毛滋养细胞氧化应激，它们均是PE发生的关键事件，其异质性造成了PE的临床异质性。

首先，PE胎盘形成障碍中存在异质性。妊娠早期的胎盘形成是子宫内膜蜕膜化、滋养细胞侵袭、母胎免疫耐受，最终引起子宫螺旋动脉重塑的过程，上述过程异常影响子宫动脉重塑可诱发PE［12］。已有研究提示，这个过程中存在异质性。例如滋养层和蜕膜之间的相互作用缺陷除可诱发PE外，也可引起流产，因此，复发性流产后PE发病风险显著升高［13］；螺旋动脉重塑异常不一定诱发PE，也可导致胎盘急性动脉粥样硬化，继发性血栓病变加重，导致胎盘梗死，增加FGR及早产风险［14-15］；利用多普勒超声评估妊娠早期子宫螺旋动脉重塑异常来预测PE，其检出率仅为50%［16］。

        其次，PE绒毛滋养细胞氧化应激中也存在异质性。子宫螺旋动脉重塑障碍可造成绒毛及微绒毛损伤，导致胎盘氧化应激。绒毛滋养细胞氧化应激非常常见，可引起致命性的DNA损伤，诱导细胞凋亡和坏死，并刺激滋养细胞分泌可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1），引发母体一系列临床表现。这一过程中也存在异质性。例如胎盘绒毛滋养细胞氧化应激并不是PE的独特病理特征，在FGR及正常妊娠的胎盘中也会发现，只是PE胎盘的绒毛滋养细胞氧化应激水平更重；一些疾病，如母体感染细小病毒及罹患抗磷脂抗体综合征等，也可导致PE及明显升高的胎盘绒毛滋养细胞氧化应激［17］；应用氧化应激所分泌的sFlt-1作为PE的预测标志，预测结果并不理想［18］；应用非特异性抗氧化剂治疗PE，也未达到满意疗效［19］。

        因此，考虑PE胎盘功能障碍及绒毛滋养细胞氧化应激中的异质性使PE临床表现复杂多样。此外，母体因素也能导致PE的临床异质性。

三

母体因素导致子痫前期的临床“异质性”表现

近年来越来越多的研究聚焦母体因素对PE的重要作用。母体因素包括孕妇年龄、心血管及代谢疾病等，与PE的发生、发展及预后密切相关，体现在以下方面。

首先，孕妇心血管功能障碍是PE发生的原因之一。母体心血管功能障碍可造成子宫动脉灌注不良，引起胎盘功能障碍，诱发PE。例如已有研究显示，胎盘异常和相关的不良妊娠结局与妊娠前心血管功能欠佳相关［20］；一项基于3189例非复杂性冠心病女性的研究表明，非复杂性冠心病女性的PE发生率显著升高［21］；另一项研究提示，妊娠期子宫动脉多普勒指数不仅取决于滋养细胞的发育程度，而且取决于母体的心功能情况［22］。上述研究表明，PE胎盘功能障碍与母体心脏功能的相关性，这也与子宫胎盘循环自我调节有限，需依赖心血管系统的特点相一致。

其次，孕妇因素使PE孕妇对妊娠的适应性不良。例如心血管疾病的危险因素，如高龄、代谢疾病、慢性疾病等也是PE的高危因素［23］；与PE相关的基因位点也与成人冠心病有关，提示PE和冠心病之间存在着遗传联系［24］；一些孕妇在孕中期PE出现前几周就表现出了明显的心脏功能异常，提示心脏对妊娠的适应不良可能是PE的发病原因［25］；大量研究表明，eoPE孕妇表现为高阻力-低输出量循环的血流动力学模式，提示心血管系统在PE中明显受损，并在PE发展中起着重要作用［26］。因此，孕妇因素使PE孕妇对妊娠适应不良，进一步诱发及加重PE。

因此，母体因素在PE发生、发展中发挥着重要作用。基于孕妇个体的异质性可造成PE发病及疾病严重程度不同，即引起PE临床表现的异质性。

综上所述，PE发病的3个关键事件，胎盘功能障碍、绒毛滋养细胞氧化应激、母体因素，均存在异质性，并造成了临床表现的异质性。这也是当前PE防治水平不满意的主要原因，成为PE临床诊疗亟需解决的问题。

近年来基于发病机制的靶向药物治疗成为PE新的研究热点。例如一项基于884例妇女的回顾性分析提示，一氧化氮前体精氨酸对于预防及治疗PE有一定作用［27］。另一项研究利用小干扰RNA技术敲除胎盘sFlt-1，在狒狒先兆子痫模型中起到缓解PE的作用［28］。其他可能的治疗方法包括内质网应激修饰剂［29］、胎儿血红蛋白清除剂［30］、纳米药物胎盘靶向治疗等，都在PE的预防及治疗中发挥一定作用。但是考虑到PE发病机制的异质性，基于某一发病机制的治疗并不适用于所有PE患者，也未达到PE个体化精准治疗目的。

日趋精准的检测技术为PE的个体化精准治疗带来了新的希望。我们可以利用多组学和系统生物学等先进技术，从细胞的整体水平、亚显微水平、分子水平等3个层次，对PE的临床表现异质性与发病机制异质性进行关联性研究，据此提出基于PE发病机制的亚分型［31］，进一步根据不同类型提出各自的诊断依据、预测和筛查指标及治疗方案。从而突破传统的基于临床表现、发病时间及疾病严重程度的诊疗模式，真正实现基于发病机制的PE个体化精准治疗。

参考文献 (略)