临床上将妊娠不足37周的分娩定义为早产。从发病机制上讲，早产是一种包含炎症、母胎免疫排斥、激素紊乱等多种病理过程的综合征［1］。全球每年约有1500万早产儿出生，其中，有近120万发生于我国［2］。在世界范围内，早产是新生儿死亡的首要原因（约35%），也是5岁以下儿童死亡的重要原因（约18%）［3］。在我国，27.3%的新生儿死亡由早产导致［4］。此外，早产也将大大增加新生儿罹患坏死性小肠炎、脑瘫等并发症的风险。因此，探索早产综合征的病因及机制，并针对病因进行精准防治，一直都是围产领域的焦点问题。其不仅被世界卫生组织（WHO）纳入“2025年前改善全球新生儿健康的十大重点研究”，而且也在最近被《中国妇幼健康70年重大报告》明确为实现“健康中国2030”目标所面临的艰巨挑战之一［4-5］。
对于早产这样一种由多种病理因素共同作用而导致的综合征，应从多角度探究其病因学基础，方有可能实现对其早期预防和干预。近年来，随着研究的不断深入和科研技术手段的革新，与之相关的多种孕前孕期风险因素逐渐被揭示，如基因遗传、感染、免疫失衡、功能性孕激素撤退等。在此，我们对早产综合征的已知病因进行阐述和讨论，旨在为其对因处理提供理论支持，并为未知病因的探索奠定基础。
约40%的早产由感染引起。病原体主要经阴道上行或从其他部位经血循环侵入羊膜腔。
正常孕妇阴道菌群以乳杆菌为主，可产生乳酸、抗菌肽等，以维持正常的局部微环境，为子宫和胎儿提供保护。细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）是常见的生殖道感染，表现为厌氧菌（阴道加德纳菌、阴道奇异菌、巨球菌属等）大幅增加而乳杆菌显著减少甚至消失，可使早产风险增加约2倍［10］。细菌上行到达子宫，为模式识别受体（例如Toll-like受体）所识别，诱导炎症因子［白细胞介素（IL）-1β、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等］、前列腺素以及基质金属蛋白酶等产生和释放，随后这些介质将导致绒毛膜羊膜炎、子宫收缩和胎膜破裂等一系列表现。因此，包括2020年昆士兰早产临床指南在内的多项指南和专家共识均推荐，对有早产史或风险因素的孕妇进行BV筛查和治疗［11］。然而，抗生素治疗BV对早产结局的影响仍有争议。部分研究显示，使用克林霉素等抗生素治疗不仅不会降低，反而会增加早产风险，这可能是由于BV的致病菌构成目前尚不完全明确［12-13］。除BV外，B族链球菌（相对危险度RR=1.21）、沙眼衣原体（比值比OR=2.66）、淋病奈瑟菌（OR=1.90）以及阴道毛滴虫（RR=1.34）等特定病原体的上行性感染，也被证实与早产风险增加有关。
孕妇体内其他组织器官的感染也是早产的风险因素，最典型的是牙周炎。一项纳入10 215例孕妇的Meta分析显示，牙周炎与早产存在显著的正相关关系（OR=2.01）［14］。在早产的胎盘和羊水中都存在口腔细菌（例如，具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌），并且胎盘中某些口腔细菌的水平很大程度取决于孕妇的牙周炎程度。特别是从早产羊水中分离得到的伯杰菌，也存在于该孕妇的牙菌斑中，而在其阴道样本中则未检测到该菌，说明该菌可能来源于口腔而非生殖道［15］。因此，在患有牙周炎的孕妇中，病原菌可从口腔经血循环到达胎盘，进而诱发母胎界面及羊膜腔内炎症反应。
感染作为早产的关键风险因素，其致病菌种类、途径、机制极其复杂。近年来，宏基因组学等技术的应用，为鉴定早产相关的微生物提供了新的契机，这增加了我们对早产病因学的理解，有利于针对具体的致病菌进行早期筛查和治疗。此外，在传统抗生素治疗的基础上，一些新的感染治疗方法（益生菌、乳铁蛋白等）也表现出对早产预防的有效性，这将是针对感染相关早产的一个有希望的研究方向。
众所周知，母胎系统内免疫耐受和免疫排斥的动态平衡是维持妊娠的重要基础，在保持适度免疫反应以对抗病原体并满足胎儿生长发育需要的同时，确保母体对同种异体胎儿的免疫耐受。当这种精细平衡被打破，母体免疫系统将对胎儿产生强烈排斥，先天性及适应性免疫细胞大量激活、增殖，并向母胎界面迁移、浸润，导致从外周循环到母胎界面的过度性免疫炎症反应，从而诱发分娩。而在感染、应激、代谢紊乱等病理条件下，这一过程将提前启动，最终导致早产。
单细胞测序结果显示，相较于足月，早产胎盘具有更明显的单核-巨噬细胞、活化T细胞的增加，提示这两种免疫细胞的异常在早产中可能起主导作用［16］。单核细胞被趋化到母胎界面分化为巨噬细胞，后者除大量释放TNF-α、干扰素γ（IFNγ）、IL-6等炎症介质刺激子宫肌层收缩外，还通过分泌基质金属蛋白酶等降解细胞外基质导致胎膜破裂和子宫颈成熟。母体T细胞表现为促炎性亚群［辅助性T细胞1（Th1）、辅助性T细胞17（Th17）、细胞毒性T细胞（CTL）等］增加而抑炎性亚群［调节性T细胞（Treg）等］减少，这些活化的T细胞不仅产生TNF-α、IL-17等促炎因子，而且还高度表达细胞杀伤分子（例如穿孔素、颗粒酶），造成妊娠相关组织细胞的破坏。阴道孕酮治疗可以减弱这种由T细胞介导的母胎界面和子宫颈的炎症反应，从而预防早产［17］。这肯定了T细胞紊乱在早产病理中的作用，也一定程度上反映了免疫失衡与其他早产风险因素间存在的广泛联系。此外，最近的研究发现，早产儿脐带血中含有大量的足月儿不具有的中枢记忆性Th1细胞，这些细胞能被母体抗原所激活，并产生IFNγ和TNF-α诱导子宫肌层收缩［18］。在早产羊膜腔内，也发现了活化的胎儿CD4+T细胞及其细胞因子的增加［19］。诸多证据表明，不止是母体，胎儿免疫系统紊乱也可能是早产的始动因素，这值得进一步研究。
需要注意的是，系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺病、抗磷脂综合征等免疫疾病已被明确为早产的风险因素。对这类患者应进行孕前咨询和药物调整以控制疾病，在妊娠期间应密切监测并采取合理的干预措施，以尽可能减少早产并争取最佳的母胎预后。
孕激素通过多种生物学途径维持妊娠，包括：抑制促炎基因和收缩基因的表达以保持子宫肌层的静息状态，抑制蜕膜前列腺素F2α（PGF2α）的产生，以及抑制子宫颈成熟等。特别是其对免疫炎症的显著影响，可调节Th1/Th2细胞因子平衡和Treg水平，并减弱子宫和子宫颈中免疫细胞的浸润和激活，抑制炎症级联。基于此，孕妇局部组织孕激素功能的下降（即功能性孕激素撤退），被认为是分娩及早产的重要原因。针对这一病因而采取的孕酮补充策略，在早产预防中取得了可观的疗效。Meta分析结果显示，对于有早产史等高危因素的孕妇进行阴道孕酮补充治疗，可显著减少34周（OR=0.34）及37周（OR=0.51）前的早产［20］。因此，2020年加拿大妇产科医师协会（SOGC）指南推荐：高危孕妇应从妊娠中期开始进行阴道孕酮治疗以降低早产风险，并持续用药至妊娠34～36周［21］。应澄清的是，孕酮通常用于早期预防早产，而不用于已出现先兆早产症状孕妇的紧急治疗。
尽管孕激素与早产的关系明确且治疗效果尚可，但其确切作用机制尚不清楚。可能是补充的孕酮发挥了抗炎作用以抑制早产相关的宫内炎症过程，或者局部增加的孕酮通过影响孕激素受体的活性与状态而缓解功能性孕激素撤退［22］。这些不确定性在一定程度上解释了孕酮补充治疗对部分高危孕妇无效的原因。因此，功能性孕激素撤退在早产病理中的具体机制仍是未来研究的重点，特别是孕激素受体在此过程中的变化。从而针对这一病因开发更为普适和有效的早产预防策略，而非经验性补充孕酮。
近年来，孕妇精神心理健康受到了越来越多的关注。据估计，在妊娠期间，约20%的孕妇患有焦虑症，10%～14%患有重度抑郁症，3.3%患有创伤后应激障碍（PTSD）。鉴于部分孕妇存在症状但不足以满足完整诊断标准，实际妊娠期精神心理异常的比例可能会更高。这些孕妇往往更容易发生不良妊娠结局，包括早产。队列研究结果表明，焦虑、抑郁以及PTSD对于早产的OR值分别为1.41、1.56和1.22，并且随着病情严重程度的加重，早产风险也存在增加趋势［23-25］。而同时患有PTSD和重度抑郁者，其早产风险甚至是正常孕妇的4倍［24］。这些不良的精神心理事件可影响孕妇的神经内分泌功能，引起皮质醇水平剧增，从而触发宫缩和早产。另一方面，母体压力可能作用于免疫系统，通过增加促炎性细胞因子（例如IL-1β、IL-6和TNF-α）和降低抑炎性细胞因子（例如IL-10）而提高体内炎症水平，增加对早产的易感性［26-28］。
因此，围产保健应重视孕妇的精神心理问题，制定适宜的妊娠期心理健康评估量表进行早期筛查，并针对性地进行心理疏导和治疗，以降低早产风险。然而，对于已出现严重症状的孕妇（例如抑郁），其治疗仍是一项艰巨的挑战，因为药物治疗（例如苯二氮卓类）对胎儿健康可能存在潜在威胁，包括早产和呼吸系统损伤等。这就要求我们在制定临床干预策略时，应充分权衡孕妇的治疗需求以及胎儿的风险。此外，适度的锻炼、冥想、音乐疗法等非药物干预措施，可能具有相对安全地减小心理相关早产的潜力，因此，可考虑作为辅助或替代治疗方案。
除上述病因以外，高龄、环境污染、饮食结构、肥胖、吸烟、睡眠质量等诸多因素也被报道与早产风险有关。近年来，基于临床队列而逐渐被揭示的这些风险因素，共同构成了早产发生的基础。不仅加深了我们对早产这一复杂综合征的理解，而且更促进了临床对因处理措施的制定，从而针对性地降低早产风险。然而，目前仍有约一半的早产病因未明，需要进一步的探索。
经过数10年的探索，早产综合征的病因和机制已经部分地被证明。尤其是在最近的20年，全球各大妊娠队列的建立以及以高通量测序为代表的新兴技术，更增加了我们对其认知的深度和广度。从孕前到孕期的诸多早产风险因素之间，存在广泛的联系和影响，例如母体心理压力可能诱导功能性孕激素撤退，而激素紊乱会增加上行性感染的概率，反过来感染症状的出现又会增加孕妇的心理压力。这些发现为当下早产的临床防治带来了历史性的契机与挑战。一方面越来越多的病因被明确，有利于提出针对性的干预措施；另一方面，在临床实践中对诸多风险因素做到系统性评估和筛查，对围产期保健体系提出了较高的要求，而如何对这些互相之间存在连锁关系的因素进行高效、安全的处理，也是需要深入思考的问题。目前，由中华医学会颁布的《孕前孕期保健指南（2018）》已经针对早产的部分高危因素提出了管理建议，为早产临床干预提供了极大的支持。随着我们对这些早产病因了解的不断深入，相信在不久的将来会有更多、更完善的对因处理措施走向临床，保障母胎安全。同时，不容忽视的是，在部分早产孕妇中并没有发现这些已知的风险因素，也就是说进一步对早产综合征潜在病因的挖掘仍然必要［29-30］。
在未来的研究中，需要基于大规模妊娠队列系统性采集孕妇相关信息，通过多学科合作，引入高维数据算法，以锁定可能影响早产综合征发生发展的因素、揭示其复杂的病因网络，从而在解除临床早产这一母胎健康严重威胁的进程中取得突破和进展。
联系客服
