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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2022年12月 第38卷 第12期
作者姓名：何丽丹，胡继芬
通讯作者：胡继芬
作者单位：福建医科大学附属第一医院妇产科
基金项目：福建省自然科学基金（2021J01243，2020J01937）；福建省卫生健康委医学创新课题（2020CXB024）；福建省卫生健康委推广适宜技术资助项目（2020TG013）
摘要：再生障碍性贫血是一种严重而少见的妊娠合并症，在妊娠和分娩过程中可引起孕产妇贫血、感染、出血及胎儿生长受限、胎死宫内等风险。孕前对病情全面详尽的评估，掌握妊娠的最佳时机；妊娠后多学科联合管理和治疗，必要的支持或药物治疗；围分娩期根据病情考虑计划分娩时机和分娩方式，积极预防产后出血和感染；分娩后血液内科严格随诊等措施的实施有望改善产妇及新生儿的结局，最大限度地减轻疾病负担和并发症。
关键词：再生障碍性贫血；妊娠；围产期管理
再生障碍性贫血（简称再障）是一组由于骨髓造血功能衰竭引起的全血细胞减少的临床综合征，是一种潜在的致命性疾病。随着医学的发展和进步，对再障的诊断、治疗水平明显提高，其已不再是妊娠禁忌证。患该病的女性生存期明显延长，期望妊娠的意愿也逐渐强烈，因此妊娠合并再障（pregnancy complicated with aplastic anemia，PCAA）的患者逐渐增多，我国发病率约为0.03%~0.08%［1］。在妊娠和分娩过程中再障可引起孕产妇贫血、感染、出血和胎儿生长受限（FGR）、胎死宫内、早产等风险，是妊娠严重合并症和并发症［2-3］，其围产期保健是产科和血液科医生面临的严峻挑战，故对PCAA围产期病情的评估和管理至关重要。本文针对PCAA患者孕前病情评估、妊娠期的保健与管理、围分娩期的处理等方面进行梳理和阐述。
再障最早于1888年在妊娠妇女中被发现并报道，但其发病机制至今仍未明确。一部分PCAA患者是妊娠前已确定诊断，经适当治疗病情平稳后妊娠；另一部分则是妊娠后经过相关检查才首次发现。再障虽然不再是妊娠禁忌证，但鉴于其对母儿预后危害大，且尽管妊娠不是再障的病因，但妊娠可能加重再障病情，故对妊娠妇女孕前的评估和筛查至关重要。
1.1 妊娠前已确诊再障 为了降低孕期再障的复发率及母儿并发症的发生率，对于已确诊的再障患者，建议病情控制稳定至少半年以上才可考虑计划妊娠，且孕前血常规应维持以下水平：白细胞计数＞2×109/L，中性粒细胞绝对值＞0.5×109/L；血红蛋白＞80g/L；血小板计数＞20×109/L、无明显出血情况［4-5］。同时应该评估孕前疾病缓解方式，经免疫治疗（IST）缓解者妊娠后复发风险较高，复发率达40%左右；而骨髓移植成功的患者，妊娠并不增加复发风险［5］。需充分告知患者及其家属继续妊娠可能存在母体和胎儿潜在的一系列风险，要权衡利弊后决定是否继续妊娠。
1.2 妊娠后确诊再障 再障可于妊娠后首次发现，可能与妊娠激素水平和免疫功能紊乱有关。妊娠期全血细胞的生理变化及再障非特异性的表现，使得再障的诊断复杂化，故容易延误诊断。因此，对于反复出现贫血、出血、感染等临床表现的妇女，应重视在孕早期行血常规筛查及孕中晚期重复检测，必要时加行血涂片及网织红细胞检测。若血常规显示三系减少，首先行肝功能检查排除肝炎、行维生素B12和叶酸测定排除缺乏、行抗核抗体及抗dsDNA抗体检测排除系统性红斑狼疮等情况引起的全血细胞减少。若以上检查均未提示异常，则需进一步行骨髓穿刺活检，全面评估骨髓中细胞构成、造血细胞残存及骨髓浸润等情况，判断是否存在骨髓增生功能低下。因此，孕期及时明确诊断对评估疾病情况、母儿预后、指导临床处理具有重要的意义。
PCAA治疗的原则是积极寻找和尽量解除任何潜在的原因，维持血常规达一定水平，同时尽量减少治疗给母胎带来的副反应。其孕期的管理和监护原则上应在三级综合性医院进行，由血液科、产科、新生儿科等多学科联合管理和治疗。PCAA在妊娠期间血细胞计数均有显著下降趋势，病情进展多发生在妊娠中晚期，故妊娠期应严密监测再障病情、母儿并发症等情况，根据病情的严重程度，在不同孕周行个体化管理和治疗，适时给予必要的药物或支持治疗［6］。全面细致的监测和适当的支持治疗有助于改善PCAA孕妇预后和新生儿结局。
2.1 再障病情的监测 PCAA患者应由产科与血液科医生共同监测和管理，监测内容包括贫血、出血、感染等临床表现及血常规、尿常规、凝血功能及肝肾功能等相关实验室检查，并根据病情严重程度每1~4周复查。
2.2 母儿并发症的监测 PCAA孕妇有较高的母儿并发症发生率，其对母体方面的风险主要是出血和败血症，而在胎儿方面主要是FGR、早产，甚至胎死宫内。出血和败血症是90%以上孕产妇死亡的原因。文献报道，PCAA孕妇各种并发症的发生率如下：早产为22.3%，FGR为8.2%，胎死宫内为4.7%，死产为15.1%，妊娠期高血压疾病为20.0%，急性心力衰竭为7.1%，产后出血为5.9%等［2，7］。这些并发症的发生与母体再障病情的严重程度及治疗措施相关。
对于宫内胎儿的监测，应在超声常规筛查胎儿畸形的基础上，增加对胎儿生长发育、脐动脉血流、羊水量等指标监测的频次，并警惕胎盘功能不良、FGR等的发生，特别是应在妊娠28周监测胎儿生长发育情况。对母体的监测，可在常规产前监测基础上，加强对母体血压、体重、凝血功能、炎症指标、心脏彩超、腹部彩超及下肢彩超等监测［8］。
2.3 治疗及维持标准 休息、加强营养、定期多次输血、预防感染等支持疗法在PCAA治疗中具有重要地位。孕期治疗包括采用支持或药物治疗纠正严重贫血，维持母儿氧合和血氧饱和度；提升血小板计数以防止重要器官自发出血；预防感染，从而达到减少母儿并发症、维持继续妊娠的目的，但保守的输血策略是必要的，以避免同种异体免疫反应相关并发症的发生及影响患者日后骨髓移植的成功率。2016年英国再障诊治指南明确了孕期维持标准：血红蛋白＞80g/L；血小板计数＞20×109/L；白细胞计数＞2×109/L，中性粒细胞计数＞0.5×109/L［5］。
英国血液病协会（BCSH）提出，对于需要多次反复输血的孕妇推荐使用环孢菌素A（cyclosporin A，CsA），其并不增加致畸风险，推荐开始每天口服剂量5mg/（kg·d），并维持血药浓度在150~250μg/L左右［6，9］。CsA起效缓慢，一般在6~12孕周发挥作用。治疗无反应时，可考虑联合使用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），每周静脉注射450mg，治疗期间应注意监测孕妇的血常规及肝肾功能。联合用药治疗仍反应差时，有报道应用艾曲波帕治疗获得母儿良好结局；然而，没有足够数据表明应用这些药物的相关风险。PCAA由于激素水平紊乱［2］及常合并巨幼细胞性贫血，可能导致促红细胞生成素和维生素B12减少，进而引起贫血加重，临床治疗上要注意维生素B12及造血刺激因子的补充。骨髓移植（BMT）是再障有效的一线治疗方案，其5年生存率为56%~89%，然而因其需要高剂量的免疫抑制剂，对胎儿具有毒性作用，故属妊娠期禁忌。达那唑可引起女胎的男性化，孕期不建议使用。联合抗人胸腺/淋巴细胞免疫球蛋白（ATG/ALG）在妊娠期也不建议使用。
2.4 不同病情和孕周的管理 根据再障病情严重程度和孕周不同，应进行个体化管理和治疗：（1）妊娠早期。对于无法解除引起骨髓抑制的触发因素、妊娠期首次检查诊断即为重型再障、妊娠期再障病情进展加重、严重的全血细胞减少等情况，不建议继续妊娠。可在输血准备情况下终止妊娠，术后加强抗感染，妊娠终止后于血液内科严格随诊。（2）妊娠中期。应密切监测再障病情及母儿并发症情况，积极支持治疗。因终止妊娠有较高的感染、出血等风险，需慎重。若再障病情进展加重，应全面考虑就诊医疗机构的综合诊治实力及血源支撑能力，慎重考虑是否终止妊娠。（3）妊娠晚期。应密切监测母体病情及胎儿生长发育情况，依据患者血常规中三系水平、孕周、母体并发症、胎儿生长发育情况及血源配备情况等因素决定计划分娩的时机和方式，病情进展加重时应积极终止妊娠。
PCAA患者在全面细致的监测和适当的支持下，大部分可顺利度过妊娠期，而PCAA的分娩期处理同样需要多学科团队的协调努力，为PCAA患者提供周全的监护和管理，进一步协调分娩前管理，计划围产期干预，优化母儿结局。
3.1 终止妊娠前处理 分娩前即制定治疗方案，由训练有素的产科、血液科、麻醉科、新生儿科、输血科等多学科医生共同参与分娩监护，加强支持治疗，严格执行计划分娩。在围分娩期的麻醉、分娩及手术时应进一步纠正贫血及提高血小板水平。分娩前尽快改善血常规，对药物治疗不理想的贫血患者及血小板计数仍低者，在计划分娩前可多次少量输注全血、血小板，快速提高血红蛋白至85~100g/Ｌ、血小板计数至（30~50）×109/Ｌ以上［7］，以期更好地耐受手术或分娩，降低出血、感染及分娩相关并发症等风险。分娩前备足充分的血源，如新鲜悬浮红细胞、血浆、血小板及纤维蛋白原和凝血酶原复合物等，做好防治产后出血的准备。
3.2 终止妊娠的时机 目前关于PCAA终止妊娠的时机尚缺乏统一观点，主要根据再障病情、治疗后血常规三系水平、孕周、母儿并发症情况、医疗机构诊治能力、血源配备等多方面因素综合决定。对于孕期病情平稳、无母儿并发症风险、血红蛋白＞80g/L、血小板计数＞20×109/L、无自发出血倾向等孕妇，可等待自然临产或临近预产期计划分娩。若孕妇对于治疗无反应，血红蛋白或血小板进行性下降，存在出血倾向，孕周未足34周时可尽量通过支持治疗延长孕周；若孕周已达到34周及以上则可考虑终止妊娠。
3.3 终止妊娠的方式及处理 PCAA孕妇分娩方式的选择应慎重，阴道分娩是首选。但由于分娩过程中腹腔内压力升高可导致产妇颅内出血的风险增加，应尽量缩短第二产程，防止第二产程用力过度。会阴切口不宜过大，防止产伤，产后认真检查软产道，严密缝合切口以预防产道血肿。术中严格执行无菌操作，预防性应用缩宫素，尽量减少产后出血。严格掌握剖宫产指征，血小板计数＞50×109/L对于剖宫产是相对安全的，应根据血小板计数选择适宜的麻醉方式，术前请麻醉科医师评估心血管的代偿反应、器官灌注等情况，有利于术中设计策略，优化耗氧量与需求比，维持液体复苏过程血流动力学稳定。产科医师应加强术中止血，促进子宫收缩，出血多时，更加积极地采取子宫缝合及子宫动脉上行支结扎等有效的止血措施，必要时可于腹壁下放置引流条，术中一旦出现不可控制的出血时，可考虑行子宫切除术。术中适当的多模式管理可以减少全身耗氧量，特别对于贫血严重者至关重要［10-11］。
3.4 产后管理和随访 产后继续支持治疗，并密切监测血常规及炎症指标，维持产后1周内血小板计数＞20×109/L，血红蛋白＞70g/L。预防性应用广谱抗生素预防感染，产后24h内继续给予强效的缩宫素促进子宫收缩以预防产后出血。再障患者由于长期慢性的贫血常伴低蛋白血症，尤其在产后大出血、大量补液、产后回心血量增加时，需警惕心力衰竭可能，注意加强血氧饱和度、心肌酶学、B型钠尿肽等指标监测［6］。产褥期继续于血液科就诊随访，尤其是妊娠期首次诊断者，必须严格随诊，接受个体化评估和管理，选择确定的治疗方案。病情严重者可在产后进行造血干细胞移植（HSCT），但因移植期间使用免疫抑制剂可在母乳中代谢，故HSCT情况下不建议母乳喂养。再障并不会降低生育能力，但很可能在以后的妊娠中病情进展或复发，故产后需做好有效避孕。
总之，再障是一种严重而少见的妊娠合并症，重视孕前病情的评估和孕期管理，训练有素的多学科团队提供细致的监测和适当的支持治疗，有望改善PCAA产妇及新生儿的结局，并最大限度地减轻疾病负担和降低并发症的发生率。
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