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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2022年12月 第38卷 第12期
作者姓名：崔俭俭1a，梅 恒1b，赵 茵1a，2
妊娠合并白血病较为罕见，年发病率约为1/（10 000～100 000）［1-2］，其严重危害母胎预后，如不能及时发现、正确处理，可能导致母胎严重并发症，甚至死亡。本文在参考国内外文献的基础上，总结妊娠合并白血病的诊断、是否继续妊娠、分娩时机和方法、围产期监测，以期为妊娠合并白血病的临床管理提供参考。
妊娠合并白血病最常见的症状为易疲劳、贫血、体重减轻、食欲减退，有些患者出现反复发热、皮肤黏膜苍白、皮肤出血点或淤斑、肝脾肿大、全身多处淋巴结肿大、胸骨胫骨压痛，以及不明原因的感染等各种症状［3-7］。由于症状不典型，易被误诊，故妊娠期间白血病的最初诊断较困难［1，8-9］。很多患者仅仅表现为孕期检查血常规异常［白细胞（WBC）升高、血小板（PLT）降低或异常升高、血红蛋白（Hb）降低］，伴或不伴乏力、贫血、出血等症状。如进一步检查外周血涂片提示原始细胞升高，高度怀疑为白血病时，须完善骨髓细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学和分子生物学检测，以明确血液病的诊断和分型；同时详细询问病史，如有无血液病史、肿瘤放化疗治疗史，有无心、肝、肾等重要器官功能不全、白血病、肿瘤家族史及遗传代谢性疾病病史［10］，尽量做到早期发现、及时处理。妊娠合并白血病的诊断标准与非妊娠期相同，可参考美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、世界卫生组织（WHO）和我国的白血病诊疗相关指南。
妊娠合并白血病中，最常见的类型是妊娠合并急性白血病（acute leukemia，AL），其中急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）约占2/3，急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）约占1/3；慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML）在妊娠期间发病率较低，不足10%，其次为慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphoblastic leukemia，CLL）；急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）为AML的特殊类型，临床罕见［2，11］。
是否继续妊娠或终止妊娠应根据妊娠合并白血病的分型、发病孕周、孕妇病情严重程度、孕妇及家属的意愿，审慎决策。妊娠合并白血病的治疗以化疗为主，妊娠早期发生的AL应立即终止妊娠，因延迟治疗可能会严重影响母体的预后。因此，病情较重不能耐受手术者可以先化疗，待病情缓解后再终止妊娠。妊娠中晚期发生的白血病可以在化疗的同时期待妊娠，化疗时尽量选择有效且对胎儿影响较小的药物。
现有研究表明，妊娠期化疗不增加母体不良结局的发生率［2］，但是，妊娠早期化疗可导致流产、死胎、严重胎儿畸形的风险增加10%~20%［12-13］；妊娠期造血干细胞移植对胎儿和母体的毒性作用风险也较高，为绝对禁忌。若患者妊娠早期终止妊娠后立即行全面治疗，可获得与非妊娠患者相似的完全缓解（complete response，CR）率和生存率。因此，建议妊娠早期诊断为白血病者尽快终止妊娠，以避免妊娠中晚期引产增加感染和出血的风险［9，14］；如果患者病情较重不能耐受流产手术，可以考虑先化疗，待病情缓解后再终止妊娠［15］。如果患者及家属强烈要求继续妊娠，应充分告知继续妊娠对母胎的影响，在知情同意的情况下，可尝试使用有效且对胎儿影响相对较小的药物进行化疗，同时定期监测胎儿心脏功能和先天性异常的发展［9，16］。化疗期间，推荐使用昂丹司琼［17］、甲氧氯普胺［18］等止吐药来确保化疗的耐受性。
应根据病情给予患者个体化的对症支持治疗如：（1）保护性隔离。（2）发热患者寻找原因，并应用广谱抗生素。（3）成分输血。（4）若诊断为弥漫性血管内凝血（DIC），按DIC处理。（5）防止病毒、真菌、细菌感染。（6）化疗患者给予止呕、护胃等治疗。
2.1 AML 因化疗在妊娠早期对胎儿有毒性作用，建议妊娠早期诊断的AML应立即终止妊娠，而妊娠中晚期使用柔红霉素和阿糖胞苷进行诱导化疗对母胎相对安全，若临近预产期（35周后）或病情允许可分娩后再行化疗［11］。复发AML的治疗通常需要大剂量化疗和骨髓移植，无法在孕期安全给药，因此强烈建议复发AML患者终止妊娠［19］。
APL是一种特殊类型的AML，临床罕见，妊娠合并APL则更为罕见。全血细胞减少、DIC以及纤溶亢进使妊娠合并APL的临床管理面临极大的挑战［20］。与其他类型的妊娠合并白血病相比，妊娠合并APL者流产、胎儿生长受限、早产和围产期死亡风险更高［2］。全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）是治疗APL最常用且有效的化疗药物，但两者均具有较强的胚胎毒性［20］。APL患者早期终止妊娠后立即开始化疗，可达到与非妊娠患者几乎相同的CR率和治愈率；但如果患者及家属强烈要求继续妊娠，妊娠早期尤其是胚胎器官发生期间（8~10周）应避免使用ATRA［8］，妊娠中期的较早时期可考虑选择柔红霉素联合ATRA，妊娠中晚期可单独使用柔红霉素［20］。应注意妊娠的任何阶段都不建议使用具有高度胚胎毒性的ATO［21］。不建议对白细胞升高的APL患者进行白细胞分离术，以避免加剧凝血功能障碍［20］。欧洲白血病专家网建议避免对APL患者行中心静脉置管、腰椎穿刺等侵入性操作以防发生血栓栓塞，而当严重血栓形成时可考虑使用肝素治疗，应根据血小板计数调整低分子肝素用量［22-23］。
2.2 ALL 妊娠合并ALL患者的大多数化疗方案都包括蒽环类、长春新碱和类固醇，这些化疗药物可使一些胎儿出生时患有短暂的全血细胞减少、呼吸窘迫和早产［24］。妊娠20周之前诊断的ALL者应考虑终止妊娠，并在终止妊娠后立即开始常规治疗；妊娠20周后，可以使用非妊娠期的治疗方案，然后在妊娠晚期开始使用不含甲氨蝶呤的桥接化疗；对于妊娠接近32周的患者，也可以推荐单独使用泼尼松龙［2，13］。
2.3 CML 妊娠期发生的CML通常处于慢性期，病情发展缓慢，病程相对稳定，一般可安全度过妊娠期。如果是妊娠早期诊断的CML，考虑化疗对胎儿的影响，可建议孕妇及家属推迟至妊娠中期再进行化疗，以降低胎儿畸形的发生风险，必要时可考虑应用干扰素α和（或）白细胞单采术缓解症状［12］。2020年我国颁布了慢性髓系白血病的诊断与治疗指南，指南中对妊娠期间诊断的CML有如下推荐［25］：妊娠期妇女发生CML并处于加速期或急变期者，建议立即终止妊娠，并立即开始酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，必要时辅以化疗；CML处于慢性期者，应尽可能避免采用TKI、羟基脲和白消化安等对胎儿具有致畸可能的药物，可定期采用白细胞分离术来维持血液学的相对稳定，尤其是在妊娠前3个月；当白细胞分离术不能满意控制血小板计数时，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝。若上述方法患者不耐受或者疗效不佳，建议妊娠的后6个月内加用干扰素α。
2.4 CLL CLL的中位诊断年龄一般较大，使得妊娠期间诊断CLL的可能性极低。妊娠期间CLL的治疗可能出现白细胞停滞、胎盘功能不全、早产和病死率增加的风险［2］。CLL为惰性白血病，并非所有的CLL都需要立即治疗［26］，因此妊娠期间诊断为CLL者应根据患者自身的情况和对妊娠的意愿选择最恰当的治疗方案。
白血病本身不是人工流产和药物流产的禁忌证，可根据患者情况个体化选择终止妊娠的方式。依沙吖啶羊膜腔注射和水囊引产的安全性、时效性较高，可作为妊娠中期终止妊娠的引产方式［26］。
妊娠合并白血病属于高危妊娠。白血病本身和化疗均会对母胎产生不良影响。因此，如果患者及家属决定继续妊娠，需严密监测胎儿及孕妇情况。具体监测项目如下。
4.1 胎儿情况 鉴于妊娠合并白血病和化疗均可导致胎儿生长受限、胎死宫内等不良结局，建议妊娠晚期密切行胎心监护，必要时可行远程胎心实时监护胎儿宫内状况，以便及时发现胎儿窘迫等；此外，还建议妊娠期间加强产科超声监测动脉血流、胎儿生长发育、胎盘状态、胎位以及胎儿心脏功能，以便发现胎儿畸形、胎儿生长受限等情况并给予及时处理。
4.2 母体情况 根据欧洲白血病专家网及国内外相关白血病研究［3，11，23，26-27］，妊娠合并白血病患者常规监测如下指标。
4.2.1 血常规、血生化 几乎所有类型白血病均存在血细胞异常，因此孕期可每1~2周复查血常规，但是目前尚无研究明确规定检测的频率，临床工作中应根据WBC、红细胞（RBC）、Hb、PLT计数的异常情况，适当调整监测频率。行白细胞分离术者除需要监测血细胞计数、凝血状态外，还需要监测血生化水平，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白等。同时还可监测维生素B12、叶酸、铁蛋白等以明确贫血的原因。
4.2.2 凝血功能 妊娠合并白血病患者需要定期监测出凝血常规［主要为凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、国际化标准比值（INR）］。欧洲白血病专家网还建议APL患者至少每天监测PT、FIB和纤维蛋白原纤维蛋白降解产物的水平，以评估凝血功能，及时发现并处理出血、血栓栓塞等问题。
4.2.3 骨髓活检±涂片 骨髓活检和穿刺是确诊白血病的有效方法，在治疗前可明确疾病诊断和病情评估，在治疗后可进行疗效评估（化疗或者免疫治疗至少2个月后再复查）及鉴别血细胞减少的原因。
4.2.4 心电图 APL患者化疗期间可导致QTc延长，除了妊娠晚期（30~32周）常规心电图检测外，欧洲白血病专家网强烈建议既往有明显QTc延长或尖端扭转型室速发作的孕妇、有相关临床症状（如头晕和晕厥）或其他心脏病危险因素的孕妇应严格监测心电图的变化，有条件者可通过遥测心电图心律失常。绝对QTc间期值超过500ms或出现晕厥、心动过速或心律失常的孕妇应住院进行心电图和电解质监测，同时暂时停用ATO。
4.2.5 超声影像学监测 （1）超声心动图：因化疗药物可导致胎儿心脏发育异常，化疗期间应严密监测胎儿心脏功能。（2）胸、腹部超声：监测肝脏、脾脏、淋巴结肿大与否及肿大程度，可用于治疗前疾病诊断和病情评估、治疗后疗效评估。（3）动静脉彩超或血栓风险评估：因急性白血病可导致血栓，因此孕期有条件者应行动静脉彩超检查或血栓风险评估。
4.2.6 其他影像学检查 淋巴细胞白血病患者可选择X线、CT、PET-CT、MRI等进行治疗前评估和治疗后疗效评估。
4.2.7 造血干细胞配型 有异基因造血干细胞移植倾向者，可先行人类白细胞抗原（HLA）配型，从而为产后异基因造血干细胞移植做准备。
5.1 分娩时机 妊娠合并白血病的分娩时机及分娩方式应在产科、血液科、麻醉科和新生儿科多学科商讨后，与孕妇及家属充分沟通并征得同意的情况下制定。
目前虽无前瞻性研究确定妊娠合并白血病孕妇的最佳分娩时机［8］，但根据现有医疗水平和早产儿的救治经验，多数研究认为妊娠24~32周可权衡胎儿化疗暴露和治疗性早产的利弊后选择最有利于母胎的分娩时机，妊娠32周后胎儿生存率大大增加，应根据母胎情况尽快终止妊娠。如果病情需要使得妊娠期化疗不可避免，为降低出血和感染风险，最大程度保障母胎安全，计划分娩的时间最好在孕妇病情稳定、化疗结束3周以后，因化疗后血细胞计数的最低点通常在化疗后2~3周［1，9］。
若母胎一般情况良好，可考虑在35周以后终止妊娠。妊娠24~32周诊断的AL患者，需评估胎儿暴露于诱导治疗的风险与择期分娩早产风险的利弊，妊娠32周后可计划分娩，分娩前注意避免围产期全血细胞减少［9，15］。妊娠32周后诊断的AL孕妇，若一般情况尚好，胎儿已成熟，应尽快制定分娩计划，分娩后再开始诱导治疗［2］；发生DIC者尽可能先诱导治疗纠正DIC后再终止妊娠，除外产科急症或近预产期。妊娠合并AL孕妇计划35周之前分娩者，建议在分娩前1周行肌注糖皮质激素促胎肺成熟治疗，至少在分娩前24h使用硫酸镁进行胎儿脑保护治疗［9］。
5.2 分娩方式 白血病本身并不是剖宫产的手术指征［6］。阴道分娩具有出血少、感染风险低、恢复快等特点，产后可更快给予后续治疗。因此，建议无剖宫产手术指征者选择阴道分娩，必要时进行催引产；对于初产妇可适当放宽剖宫产手术指征，以减少第二产程屏气用力导致的脑出血及软产道损伤导致的产后出血。如有剖宫产手术指征，应在做好充分准备的前提下择期手术，但剖宫产术前建议维持PLT≥80×109/L且凝血功能正常，PLT≥50×109/L且凝血功能正常者可考虑阴道分娩。妊娠期化疗对胎儿骨髓抑制的风险总体较低，因此产钳助产不是禁忌证，必要时可产钳助产［4］。
5.3 围术期处理 鉴于妊娠合并白血病的临床特点（出血、感染），围术期应做好预防产后出血和感染的准备，及时发现并纠正凝血功能异常［4］。出现自身免疫性血细胞减少并发症的产妇建议给予激素或免疫球蛋白［28］。终止妊娠前尤其是剖宫产术前应根据病情输注红细胞、血小板等血液制品，同时充分备血，包括红细胞、血小板、血浆、纤维蛋白原及凝血因子等。围术期推荐常规使用抗生素预防感染，建议使用青霉素、红霉素、甲硝唑和头孢菌素，避免使用喹诺酮类、四环素、磺胺类药物、阿莫西林和克拉维酸钾；如果怀疑有败血症，可以考虑使用克林霉素、艾拉西林唑巴坦、碳青霉烯类和庆大霉素等；妊娠期间抗真菌药物可使用两性霉素B［9］。产后PLT＞50×109/L的患者应皮下注射低分子肝素10d至6周以降低深静脉血栓风险。化疗期间及化疗后2周内避免母乳喂养［9，20］。
5.4 分娩镇痛 分娩时宜尽早实施镇痛，PLT＜50×109/L时应尽量避免椎管内穿刺；PLT＜80×109/L和（或）中性粒细胞＜1×109/L时应避免硬膜外镇痛，可考虑哌替啶或者吗啡镇痛，剖宫产手术时建议全身麻醉；PLT≥80×109/L时可选择硬膜外麻醉镇痛［9］。
新生儿预后与诊断时的孕周及暴露于化疗的时间有关［9］。新生儿出生时应注意检查有无畸形，胎盘娩出前注意留取脐带血，行白血病相关筛查，如血常规、染色体等［3］。因已有研究表明，宫内化疗暴露可能影响胎儿的神经发育、心脏功能、生育能力，增加未来患恶性肿瘤的风险。因此，需随访妊娠期母体接受化疗是否对子代存在长期不良影响［13］。
妊娠合并白血病的管理是产科医生面临的一个巨大挑战，不仅需要考虑疾病的性质、疾病的阶段、干预的必要性，而且还要考虑针对白血病的治疗对母体和胎儿的不良影响。妊娠合并白血病的治疗首先考虑母体的健康，早期发现并给予及时的治疗是改善患者预后的关键，一般建议妊娠早期尤其是诊断为具有侵袭性白血病者尽快终止妊娠；对于慢性病程、有强烈生育需求和妊娠中晚期确诊患者，在充分告知继续妊娠对母胎不良影响的前提下加强孕期母胎监护，开展血液科、产科、麻醉科和新生儿科的多学科协作，为患者提供最有利的治疗方案［29-30］。在母胎条件允许的情况下，尽可能延长至35周以后终止妊娠，无剖宫产手术指征者应鼓励阴道分娩。
参考文献 略
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