本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(5)：525-530
DOI：10.19538/j.fk2023050111
【引用本文】中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组，中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组.高级别子宫内膜间质肉瘤诊治中国专家共识（2023年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(5)：525-530.
作者：中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组 中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组
通讯作者：张颐，中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001，电子信箱：syzi@163.com；张师前，山东大学齐鲁医院，山东 济南 250012，电子信箱：r370112@126.com
执笔专家：张颐（中国医科大学附属第一医院）；李芳梅（中国医科大学附属第一医院）；王建东（首都医科大学附属北京妇产医院）；张师前（山东大学齐鲁医院）
参与共识制定和讨论专家（按姓氏笔画排序）：于云海（山东大学第二医院）；王玉东（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）；王冬（重庆大学附属肿瘤医院）；王军（大连医科大学附属第二医院）；王武亮（郑州大学第二附属医院）；王建东（首都医科大学附属北京妇产医院）；王颖梅（天津医科大学总医院）；王静（湖南省肿瘤医院）；孔为民（首都医科大学附属北京妇产医院）；刘建华（上海交通大学医学院附属第九人民医院）；刘淑娟（第一医院附属医院/西）；许天敏（吉林大学第二医院）；孙立新（山西省肿瘤医院）；孙蓬明（福建省妇幼保健院）；李大鹏（山东第一医科大学附属肿瘤医院）；李长忠（北京大学深圳医院）；李斌（中国医学科学院肿瘤医院）；张师前（山东大学齐鲁医院）；张英丽（浙江省肿瘤医院）；张颐（中国医科大学附属第一医院）；范江涛（广西医科大学第一附属医院）；林安（福建省肿瘤医院）；林旭勇（中国医科大学附属第一医院病理科）；郑虹（北京大学肿瘤医院）；娄阁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）；贺红英（广西医科大学附属柳铁中心医院）；黄奕（湖北省肿瘤医院）
子宫内膜间质肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）为少见的子宫恶性间叶组织源性肿瘤，在所有子宫肿瘤中占比不足1%［1］。依据分化程度，ESS分为低级别子宫内膜间质肉瘤（low-grade endometrial stromal sarcoma，LGESS）和高级别子宫内膜间质肉瘤（high-grade endometrial stromal sarcoma，HGESS）。目前，国内外指南对HGESS的诊疗关注相对较少，诊治方案未臻一致，高质量的临床研究不多，诊治策略尚缺乏一致性共识。为此，中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组、中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组联合组织国内专家检索文献，结合现有的循证资料，集体讨论制订本共识，以期为我国HGESS的规范化诊治提供诊疗思路。
本共识推荐级别及其代表意义见表1。
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流行病学与病因学
美国的数据表明子宫肉瘤占所有子宫恶性肿瘤的8%［2］，ESS约占子宫肉瘤的20%，发病率为子宫平滑肌肉瘤的1/3，平均发病年龄约50岁，其中 HGESS发病率相对较低，尚无具体发病率统计。LGESS通常被认为是晚期复发的惰性肿瘤，而HGESS生物学行为更具侵袭性，预后较差。
HGESS的病因未定，多认为染色体重排是其发病机制。最初研究发现，子宫内膜间质肉瘤包含t（10；17）重排导致YWHAE-NUTM2融合蛋白。2020年WHO扩大了这一定义［3］，认为HGESS还可表现为肿瘤携带YWHAE-NUTM2A/B融合、ZC3H7B-BCOR融合或BCOR融合基因和BCOR内部串联重复（internal tandem duplication，ITD）［4-5］，其他少见的基因重排包括YWHAE和BRD8-PHF1、JAZF1-BCORL1、EPC1-SUZ12、EPC1-BCOR等未确定的基因重排［6-8］。也有罕见的LGESS高级别转化病例，其中包含JAZF1或PHF1易位［9］。
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临床表现
HGESS的发病年龄为28～67岁（平均为50岁），可表现为异常阴道流血、子宫增大及盆腔肿块等，多数病变位于子宫，临床表现与子宫肌瘤、子宫内膜癌、子宫腺肌病等相似，缺乏特异性的临床表现，肿物较大时可有压迫症状。约83%的患者诊断时已达Ⅱ～Ⅲ期［2009年国际妇产科联盟（FIGO）分期］［10］。
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影像学检查
HGESS缺乏典型的超声影像特征，尤其是肌壁间肿物或较小的病灶，超声诊断的敏感度和特异度低，误诊和漏诊率高。国内小样本研究中，超声诊断准确度仅为5.1%［11］。当超声提示子宫体肿物回声不均、体积大并与周围界限不清、血流阻力指数低时，应当注意子宫源性恶性病变。
多数HGESS位于宫腔内，向肌壁间浸润性生长，甚至突破子宫肌壁，CT 表现为低密度，增强扫描不强化，部分宫腔、宫体可见向外延伸的“破口或通道”，MRI表现为 T1WI、T2WI、DWI 低信号，此征象为拟诊子宫肉瘤相对特异的影像学表现。局限于宫腔的HGESS合并多发蜂窝状的血管影，据此可协助与子宫内膜癌鉴别［12］。子宫肌壁间HGESS的MRI表现为高低不等的混杂信号影，T2WI实性部分为明显高信号，有助于和子宫平滑肌瘤的鉴别诊断［13］。当影像学提示肿块沿血管或韧带扩散，需警惕血行转移可能［14］。HGESS在磁共振扩散加权成像中表现出的羽毛状增强有助于区分高低级别ESS［15］。
推荐意见：HGESS缺乏特异性临床症状、体征及影像学表现，术前诊断难度较高，超声诊断特异度和敏感度均较低，CT和MRI提示混杂密度、“通道征”、坏死、出血、与血管关系密切时需警惕包括HGESS在内的肉瘤类病变（推荐级别：2B类）。
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病理学及分子分型
4.1 病理学和免疫组化 HGESS是一种具有形态学、免疫组化和遗传多样性的子宫肉瘤，组织病理学是最终诊断的金标准。大体观可表现为息肉样或肌壁间肿块，肿瘤最大直径可达9 cm（平均7.5 cm），切面呈鱼肉样，可有大面积的坏死和出血。镜下为高级别单一形态的圆形和（或）梭形细胞，有时伴有低级别梭形细胞成分，最常见的是纤维黏液样梭形细胞［10］，有丝分裂＞10个/10高倍视野（HPF），罕见合并有低级别子宫内膜间质肉瘤区域［16］。
HGESS免疫组化，高级别圆形细胞常表现Cyclin D1弥漫强阳性，c-Kit呈阳性，但DOG1、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）阴性，CD10呈阴性或局灶阳性（＜5%），低级别梭形细胞中Cyclin D1表达较弱且散在［17-18］。间质毛细血管内皮细胞可表现CD10弱阳性表达，在解读免疫组化结果时，需排除非肿瘤成分阳性染色对诊断的影响［10］。核β-catenin蛋白染色阳性可能是HGESS的免疫组化标志物，有助于鉴别诊断［19］。
4.2 分子诊断 HGESS包括具有YWHAE-NUTM2融合、ZC3H7B-BCOR融合、BCOR ITD的肿瘤［20-22］，以及LGESS相关融合的组织学转化肿瘤［23］。YWHAE-NUTM2融合阳性HGESS由高级别圆形细胞组成，有时伴有低级别纤维或纤维黏液样梭形细胞，携带ZC3H7B-BCOR融合基因的HGESS表现为高级别梭形细胞嵌入黏液样基质，BCOR ITD型HGESS具有YWHAE-NUTM2和ZC3H7B-BCOR融合阳性肿瘤的形态学特征［24］。
神经营养络氨酸激酶（NTRK）在RNA和蛋白水平的过表达以及ESR1的下调可能对HGESS的临床和治疗具有指导意义。NTRK3、RET和FGFR3激酶在大多数HGESS中高表达，SHH通路基因PTCH1和GLI1上调，有别于其他子宫肉瘤亚型如LGESS、子宫平滑肌肉瘤（uterine leiomyosarcoma，uLMS）和未分化子宫肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）［24］。也有研究认为，HGESS和LGESS的NTRK3、FGFR3、 PTCH1和ESR1表达无差异［25］。上述不一致性可能与检测技术、检测的临界值（cut-off）相关。
通过RNA表达数据进行分析发现，携带YWHAE、BCOR和BCORL1融合以及BCOR ITD的HGESS患者，90%以上可观察到pan-TRK高表达。绝大多数HGESS的pan-TRK主要表达在细胞质内，很少表达于细胞核中。NTRK3 mRNA和pan-TRK的表达具有良好的相关性，推测pan-TRK的阳性表达可能是NTRK3上调的继发性事件。在未获得分子确诊的情况下，pan-TRK免疫组化与Cyclin D1和BCOR表达可作为伴有YWHAE、BCOR和BCORL1基因异常的HGESS的诊断标志物。Cyclin D1检测在YWHAE融合阳性HGESS的敏感度和特异度分别为100%和99%［26］。BCOR诊断伴有YWHAE或BCOR异常的HGESS的灵敏度和特异度分别为87%和100%［22］。基于这些发现，无论Cyclin D1表达状态如何，任何同时表现为pan-TRK和BCOR弥漫性阳性的子宫肉瘤均可考虑诊断为HGESS。但pan-TRK染色不应视为NTRK的替代标志物，TRK染色可见于约3%的缺乏NTRK重排LMS，可能为子宫平滑肌的生理性表达［27］，pan-TRK免疫组化总体灵敏度和特异度因肿瘤类型而异，在软组织肉瘤中仅分别为80%和74%［28］。
推荐意见：病理诊断是HGESS诊断的金标准：Cyclin D1强阳性、ER和PR阴性、CD10局灶阳性或阴性表达、pan-TRK阳性支持HGESS诊断；基因检测融合基因表达可能是诊断HGESS的决定性手段（推荐级别：2A类）。
5
鉴别诊断
5.1 LGESS 部分HGESS含有区域性或局灶性LGESS，个别患者甚至以LGESS为主要的形态表现，只有巢状HGESS区域。取材要求全面充分，以免漏诊，强调对高级别病变区域仔细检查，充分利用免疫组化染色技术进行鉴别。HGESS无论是否合并LGESS，都有稳定的基因表达异常［29］。
5.2 未分化或低分化子宫内膜癌 子宫内膜低分化/未分化癌由于缺乏腺体结构，特别是在活检标本中，容易与HGESS相混淆。子宫内膜低分化/未分化癌也可Cyclin D1和（或）CD10阳性［30］，但形态学上通常表现为更多的核异型性、多形性和局灶性或弥漫性角蛋白（keratin）染色。通常需要形态学联合免疫组化甚至分子检测进行鉴别。
5.3 上皮样子宫平滑肌肉瘤（epithelioid leiomyosarcoma） 上皮样子宫平滑肌肉瘤和YWHAE-NUTM2 HGESS均有圆形上皮样高级别肿瘤细胞，并伴有丝分裂和肿瘤坏死。上皮样LMS通常包含纺锤形平滑肌肉瘤成分区域，所有3种平滑肌标志物［结蛋白（desmin）、SMA、h-caldesmon］均呈弥漫性阳性。YWHAE-NUTM2 HGESS细胞的纺锤体成分更类似于LGESS，平滑肌标志物在高级别上皮样细胞和LGESS的阳性程度均较低。
5.4 黏液样平滑肌肉瘤 BCOR改变的HGESS易被误诊为黏液样LMS。黏液样LMS一般具有更明显的细胞异型性和多形性。这两种肿瘤在免疫表型上也有重叠，CD10和平滑肌标志物阳性。但BCOR融合驱动的HGESS为弥漫性CD10和Cyclin D1染色，平滑肌标志物通常为局灶阳性，黏液样LMS一般CD10和Cyclin D1染色弱阳性，平滑肌标志物为弥漫性强阳性表达［31］。个别情况下需要进行分子分析鉴别BCOR改变的HGESS和黏液样LMS。
5.5 炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT） IMT通常包含黏液样背景的梭形细胞，半数以上的IMTCD10和desmin为中度至强阳性，在形态学和免疫表型上与BCOR改变的HGESS存在重叠。但IMT肿瘤细胞大多散在分布，小束状细胞成分不常见，可有丰富或散在炎症细胞，细胞核IHC检测ALK呈强阳性。几乎所有IMT都存在ALK融合/重排。
5.6 NTRK融合阳性的子宫肉瘤（NTRK fusion-positive uterine sarcoma，NUS） NUS是多见于年轻女性（中位发病年龄30.5岁）、具有NTRK基因重排的子宫间质肿瘤。常累及子宫颈，很少有子宫体起源者。肿瘤通常由相对单一的梭形细胞组成，与神经束交叉排列，形态学具有“纤维肉瘤样”表现。细胞核有丝分裂活性差异较大（1～50/10个HPFs）。个别可出现局灶性黏液样基质或上皮样改变。CD10、Cyclin D1、平滑肌标志物可为不同程度的阳性或阴性。大部分NUS为S100和CD34阳性。pan-TRK免疫组化染色鉴别NUS和HGESS的价值有限［32］。当肿瘤形态和免疫表型与HGESS重叠时，需要进行分子检测确诊NUS。
5.7 血管周围上皮样细胞瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa） 子宫间叶性肿瘤PEComa容易与HGESS混淆，尤其是恶性PEComa。PEComa的形态学特征是梭形细胞呈短束状分布，上皮样细胞巢状分布，可有透明或嗜酸性颗粒状细胞质，肿瘤间质可有玻璃样变，肿瘤血管从毛细血管网到厚壁大血管不等，组织蛋白酶K弥漫强阳性染色，黑色素瘤标志物和平滑肌标志物如HMB45（92%）、Melan A（72%）、MiTF（50%）、S100（1%~ 20%）不同程度共表达［33-34］。临床实践中HMB45应用最为广泛，鉴于HMB45在平滑肌瘤、上皮样平滑肌肿瘤、梭形细胞LMS、上皮样LMS以及某些平滑肌和间质细胞混合性肿瘤中均可呈阳性表达，因此，需进行更多的免疫组化染色进行鉴别。
5.8 高级别腺肉瘤（high-grade adenosarcoma，HGAS） 大多数子宫腺肉瘤由良性子宫内膜腺体和低级别恶性间质构成。罕有腺肉瘤包含高级别肉瘤成分者，即肉瘤过度生长，不合并腺体结构［35］。免疫组化染色HGAS肉瘤细胞表达CD10、IFITM1和平滑肌标志物，Cyclin D1无表达或弱阳性表达。CD10和Cyclin D1可用以与HGAS的鉴别诊断。强调充分取材、识别腺体成分在HGAS诊断中的重要地位。
推荐意见：HGESS需与LGESS、子宫内膜未分化或低分化癌、上皮样子宫平滑肌肉瘤、黏液性平滑肌肉瘤、IMT、NUS、PEComa、HGAS等相鉴别，鉴别手段应结合组织形态学、免疫组化、分子诊断而综合鉴别（推荐级别：2A类）。
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临床病理分期
本共识推荐HGESS临床病理分期沿用2009年FIGO修订的分期标准。见表2。
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手术治疗
HGESS的治疗以手术治疗为主，全身治疗、局部放疗为辅的综合治疗［36］。标准术式为全子宫切除及双附件切除术。HGESS恶性程度较高，易复发转移，推荐常规切除卵巢。手术强调完整地切除子宫肿瘤，禁忌腹腔内肿瘤分碎术［37］。鉴于HGESS诊断的特殊性，手术治疗依据诊断时机的不同，选择相应的手术方案［38］。
7.1 术前或术中确诊者 经影像学全面评估，若肿瘤局限于子宫，建议行全子宫双附件切除术，若存在子宫外转移，则行全子宫+双附件+转移病灶切除术；无法行手术治疗或不能耐受手术患者，可行盆腔外照射±近距离放疗和（或）辅助化疗。淋巴结切除术对ESS的疗效存在争议，ESS淋巴结转移率为7%～19%不等［39-40］。研究表明，淋巴结明显增大或转移或伴有宫外明显转移者，系统性淋巴结切除术不带来生存获益。亦有文献报道，对于HGESS患者早期完整的手术切除包括淋巴结切除能够使患者受益［41］。尽管缺乏前瞻性临床研究，对于术前评估不伴有淋巴结肿大、转移者，本共识不推荐常规系统性淋巴结切除术［42］。
7.2 活检、“肌瘤”剔除或子宫切除术确诊者 当以良性病变为治疗目的，术后意外确诊HGESS患者，需影像学全面评估有无转移，包括增强CT/MRI，必要时可行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查。根据前次手术切除范围，补充残留的子宫和（或）子宫颈和（或）附件切除术，同时切除肿大或可疑的淋巴结及子宫外转移病灶。若前次手术曾行子宫或肿瘤分碎术，推荐再次探查，进行全面分期或肿瘤细胞减灭术。
推荐意见：HGESS治疗以手术为主，强调手术范围的全面性。标准术式为全子宫、双附件±转移病灶切除，无肿大或影像学可疑转移淋巴结者，不推荐系统性淋巴结切除术（推荐级别：2A类）。
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辅助治疗
8.1 术后辅助治疗 Ⅰ期患者术后可观察，Ⅱ～Ⅳ期患者术后接受辅助化疗和（或）体外放疗。
常见的单药化疗药物首选多柔比星，次选氮烯咪胺、吉西他滨、表柔比星、异环磷酰胺、脂质体多柔比星、培唑帕尼、替莫唑胺、曲贝替定、艾日布林等，联合化疗方案包括吉西他滨+多西他赛、多柔比星+异环磷酰胺、多柔比星+氮烯咪氨、吉西他滨+长春瑞滨等。
腹腔热灌注化疗（HIPEC）可考虑试用于术中应用子宫分碎器术后意外发现为HGESS或伴有腹腔积液或播散性腹膜腔转移的HGESS。但由于缺乏对照，目前尚无法评价HIPEC的确切疗效［43］。
8.2 放射治疗 术后放疗可提高局部控制率，但不改善总生存率［44］。对于初诊的转移性HGESS，当全身治疗和（或）手术切除难以达到症状缓解时，可以接受姑息性放疗，以期改善局部症状，提高生活质量。
8.3 靶向和免疫治疗 靶向治疗用于HGESS的治疗多处于临床试验阶段。文献报道，HGESS 潜在的治疗靶点包括血小板源性生长因子受体（PDGFR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）、表皮生长因子受体（EGFR）和c-Kit等［45］。对于肿瘤突变负荷（TMB）≥10mut/Mb 的手术无法切除或全身多处转移的初治或复发患者，在缺乏更满意的治疗方法时可选择免疫治疗如帕姆单抗等。合并NTRK基因融合患者可选择拉罗替尼或恩曲替尼等［46］。晚期复发、常规治疗失败的患者，推荐进行基因检测，尝试个体化靶向治疗，并鼓励患者参加临床试验。
推荐意见：放化疗对HGESS治疗效果有限，TMB≥10mut/Mb的手术无法切除或全身多处转移的初治或复发患者，在缺乏更满意的治疗方法时可选择免疫治疗如帕姆单抗等。合并NTRK基因融合患者可选择拉罗替尼或恩曲替尼等。晚期复发、常规治疗失败的患者，推荐进行基因检测，尝试个体化靶向治疗，并鼓励患者参加临床试验（推荐级别：2B类）。
8.4 激素治疗 雌激素阻断剂主要用于LGESS，对ER、PR阳性的HGESS患者也可考虑应用。研究表明，激素治疗不能改善HGESS患者的预后，在仔细权衡未经证实的疗效和可能的不良反应后，可以考虑对激素受体阳性的HGESS患者进行个体化激素治疗［47］。
推荐意见：激素治疗不作为HGESS患者首选治疗方案，但权衡利弊后可考虑作为激素受体阳性患者的个体化治疗方案（推荐级别：2B类）。
9
复发后的治疗
HGESS复发和转移率高，强调复发性孤立病灶或寡转移患者手术切除的重要性。术前多学科协作（multidisciplinary team，MDT）模式精准评估、共同决策可否进行肿瘤细胞减灭术以及术后规范的辅助治疗、围手术期并发症及辅助治疗副反应等的预防。血行播散是HGESS主要的转移途径，可转移至肝脏或肺等其他器官，MDT评估，争取为患者获得合理治疗的时机。
对于影像学检查排除远处转移的阴道或盆腔局部复发、既往未接受放疗患者，建议手术切除±术中放疗+全身化疗，也可选择放疗和（或）全身化疗+手术切除+全身化疗；二次手术肿瘤无法切净，术后需补充盆腔外照射±近距离放疗和（或）全身化疗；系统评估难以达到理想切除者，建议直接行盆腔外照射±近距离放疗+全身化疗。既往接受过放疗患者，可行手术切除±术中放疗+全身化疗、单一化疗或选择性盆腔外照射和（或）近距离放疗。广泛转移患者全身化疗和（或）姑息性放疗。复发患者可选择放射治疗作为局部补充治疗的姑息性手段。
激素治疗不推荐作为复发患者的首选治疗方案，激素受体阳性患者，激素治疗可作为延长手术时间间隔的补充手段。
推荐意见：孤立性或可切除的寡转移复发性HGESS病灶，应尽可能争取手术机会，强调多学科联合切除，术后辅以放化疗综合治疗；无法手术的广泛转移患者，以全身系统功能治疗为主，必要时辅以姑息性放疗；激素治疗作为激素受体阳性患者的备选治疗方案，延长手术间隔（推荐级别：2B类）。
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预后及随访
HGESS的预后介于LGESS和未分化子宫肉瘤之间。与LGESS相比，HGESS患者复发更早（通常在1年内复发），中位无进展生存期和总生存期分别为7～11个月和11～23个月［48］。盆腔外照射可降低术后盆腔复发率，但不提高患者的总生存率［49］。
影响HGESS总生存期的独立危险因素包括：疾病分期、肿瘤大小、CA125最低值和平均值、绝经状态、子宫平滑肌瘤史、子宫内膜异位症等。HGESS患者CA125水平大多在正常范围内。有研究发现，即使CA125水平在正常范围内波动，对于复发的判定也有一定的警示作用，CA125最低值每增加1个单位，复发概率增加1.15倍。合并子宫内膜异位症较不合并子宫内膜异位症HGESS患者更易复发。晚期患者肿瘤大小每增加1 cm，死亡概率增加2.524倍。既往有子宫肌瘤病史、合并子宫内膜异位症和绝经后HGESS患者的预后较差［50］。
HGESS系统治疗后建议2～3年内每3个月随访1次，此后每6～12个月随访1次，终身随访。评估复发和转移的主要手段包括胸、腹、盆增强CT检查，盆腔增强MRI检查，盆腔超声检查，血清CA125等，影像学评估建议前3年每3～6个月1次，4～5年每6～12个月1次，6～10年根据肿瘤分期和病理分级，每1～2年1次。检查发现可疑肿瘤转移时建议PET-CT检查。
专家推荐：HGESS预后较差，晚期、肿瘤体积大、既往有子宫肌瘤、子宫内膜异位症病史以及绝经后患者为复发危险因素，应强调严密随访的重要性（推荐级别：2A类）。
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声明
本共识旨在为HGESS的规范化诊治提供指导性意见，但并非惟一的实践指南，不排除其他共识、意见与建议的合理性。专家团队及成员声明，本共识制定与任何商业团体无利益冲突。
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