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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2020年8月 第36卷 第8期
作者单位：同济大学附属第一妇婴保健院胎儿医学&产前诊断中心基金项目：国家重点研发计划（2018YFC1002900）；上海申康医院发展中心项目（SHDC12016117）摘要：文章系统介绍并分析比较了国际上常见各类胎儿生长曲线的建立方法、适用人群及用于临床筛查小于胎龄儿及预测不良围产儿结局的价值。提出选择合适的胎儿生长曲线，对提高小于胎龄儿产前筛查的敏感度、预测严重不良围产儿结局，进一步指导孕期监护和管理，减少围产儿死亡和相关并发症的发生具有重要意义。胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）是导致围产儿患病和死亡的重要原因，还可带来一系列远期不良结局，包括儿童期神经和认知发育障碍，及成人期的心血管和内分泌系统疾病等［1-2］。2019年由中华医学会围产医学分会胎儿医学学组和妇产科分会产科学组共同颁布的《胎儿生长受限专家共识》（下简称《共识》），基于Delphi专家共识将小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）定义为超声估测体重或腹围低于同胎龄应有体重或腹围第10百分位数以下胎儿，特别强调SGA包括了部分健康小样儿。FGR被定义为受母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，胎儿生长未达到其应有的遗传潜能，临床多表现为SGA。选择合适的胎儿生长曲线，对于提高产前筛查SGA的敏感度，预测严重FGR，指导孕期监护和管理，减少围产儿死亡和相关并发症的发生具有重要意义［1］。但由于胎儿的生长可能受种族、性别、父母遗传等因素的影响，关于胎儿的生长，目前国际上并没有一个公认、统一的标准［3］。下面就目前国际上常用的胎儿生长曲线的建立、适用人群，临床应用价值阐述如下。
各类胎儿生长曲线的建立及临床应用
1.1 基于不同孕周出生体重建立的生长曲线 在没有基于超声指标的胎儿生长曲线之前，多数学者采用不同孕周活产儿的出生体重建立生长曲线，作为胎儿宫内生长的评估标准。之后越来越多的研究者意识到，根据不同孕周出生体重建立的生长曲线存在一定的缺陷，因为早产的胎儿多数是伴有母胎异常的（如存在各种母体并发症、胎儿宫内感染、胎儿结构异常等），与仍在宫内继续生长的同孕龄胎儿相比，生长相对落后。因此，采用活产儿的出生体重建立的生长曲线，会低于正常人群的实际水平，从而低估小于胎龄儿的比例，尤其是对早产的胎儿低估会更为明显［4-5］。因此，目前并不推荐采用基于不同孕周出生体重建立的生长曲线来评价胎儿宫内生长发育状况。1.2 基于不同孕周胎儿超声生物指标建立的生长曲线 自超声技术广泛应用于产前筛查以来，学者们逐渐地采用胎儿的超声生物测量指标（双顶径、头围、腹围、股骨长），估测胎儿体重（estimated fetal weight，EFW），并通过一定的数学模型计算获得胎儿的生长曲线［6］。目前，国际上较为著名的几个胎儿宫内生长曲线的建立多基于较为严谨的临床研究设计，采用超声测量头臀径对胎龄在孕早期进行严格的核实。鉴于研究者已经逐渐认识到无论EFW或腹围测量值均受胎儿性别、产次、种族、身高、体重、年龄等多种因素影响，目前，建立并已发表的胎儿生长曲线总体有3类：基于各种人群的生长曲线［如传统的Hadlock 胎儿生长曲线、INTERGROWTH-21st、世界卫生组织（WHO）胎儿生长曲线等］、定制的生长曲线［如GROW生长曲线、美国国家儿童健康与人类发展研究所（National Instituteof Child Health and Human Development，NICHD）生长曲线和中国香港地区人群生长曲线等］、半定制的胎儿生长曲线。现分别介绍如下。1.2.1.1 传统的Hadlock胎儿生长曲线 Hadlock等［6］1991年发表的一项横断面研究，基于392例美国中产白人健康单胎妊娠孕妇、孕10～41周超声测量数据计算胎儿估计体重，每个胎儿只取1次估计体重数据，采用二阶回归方程计算胎儿估计体重与孕周的关系，建立了胎儿体重参考值。该标准应用广泛，目前，多数超声仪器采用的胎儿体重参考值均源自该标准。但由于胎儿生长的数据来源较为局限——健康的美国中产白人，当其用于其他种族时可能引起偏倚，尤其在发展中国家或经济条件较差的国家和地区使用，可能会明显高估小于胎龄儿的比例。1.2.1.2 WHO胎儿生长曲线 WHO发起的一项国际多中心的前瞻性研究（Muticentre Growth ReferenceStudy，MGRS），共纳入了10个国家（阿根廷、巴西、刚果、丹麦、埃及、法国、德国、印度、挪威和泰国）低危、中产以上孕妇1387例，7924次孕14～40周的超声检查纳入了分析［7］。本研究旨在建立一个世界通用的胎儿生长曲线参考值，研究的内在假设是在营养环境等条件最优时，不同国家和地区的胎儿生长差异无统计学意义。本研究用Hadlock公式3估算胎儿体重，采用分位数回归的方法，建立了胎儿生长曲线。该曲线发现不同国家和地区之间胎儿生长存在差异，且胎儿生长受胎儿性别影响，与母亲年龄、体重、产次有一定相关性。尽管如此，研究仍将不同国家和地区的人群合并分析建立了一个通用的胎儿生长曲线，认为该曲线优于目前广泛应用的曲线，尤其是在没有本地曲线的情况下；但同时作者建议在本地进行临床应用时，应做适当调整以提高诊断的准确性和预测效能［7］。1.2.1.3 INTERGROWTH-21st胎儿生长曲线 一项国际多中心的前瞻性研究（FetalGrowth Longitudinal Study，FGLS），共纳入来自8个国家（巴西、意大利、阿曼、英国、美国、中国、印度和肯尼亚）4321例孕14周后的正常单胎孕妇，其中有609例孕妇来自中国北京，研究从9～14周起每5周对胎儿进行1次超声测量。Stirnemann选择了其中的2404例无先天畸形且最后1次超声测量距离分娩时间不超过14 d的胎儿，旨在建立一个国际范围适用的胎儿生长曲线标准。由于研究显示，不同国家之间的胎儿生长差异相似，因此，该研究将不同国家的数据合并分析［8］。该研究建立了胎儿生物指标（HC、AC）计算估计体重的新公式，然后采用二阶分数多项式回归计算胎儿估计体重与孕周的关系，获得胎儿生长曲线。与区域性的生长曲线相比，在中低收入国家使用INTERGROWTH-21st胎儿生长曲线后，SGA的检出率显著增加。国内有学者尝试以INTERGROWTH-21st标准用于中国人群预测SGA，在对565例对照组和126例SGA组的分析显示，其敏感度88.9%、特异度85.4%；与传统的Hadlock法（敏感度81.7%、特异度82.7%）相比，提高了产前SGA的检出率［9］。但也有文献报道发现，这个“一刀切”的方法在中国人群中仍过度诊断SGA［10］。1.2.2.1 NICHD生长曲线 美国国立卫生研究院国家儿童健康与人类发展研究所开展的一项前瞻性胎儿生长研究，旨在针对美国4个族群（非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔、亚裔）的孕妇，分别建立胎儿生长曲线，并比较不同种族之间的差异。该研究从美国12个医疗中心/医疗点纳入了1737例健康单胎妊娠孕妇，在孕期进行6次测量，采用3次样条混合线性模型建立胎儿生长曲线，由于研究发现不同种族间胎儿生长存在差异，因此，本研究对4个族群分别建立了胎儿生长曲线，其中针对342例亚裔孕妇也建立了相应的胎儿体重和腹围参考标准［11］。研究显示，不同种族之间胎儿生长不同；总体上，相同孕龄的胎儿估计体重第50百分位数大小依次为，非西班牙裔白人＞西班牙裔＞亚裔＞非西班牙黑人。同时该研究显示，如果采用非西班牙裔白人的胎儿生长曲线第5百分位数来筛查其他3个种族的SGA，将筛出约15%SGA胎儿［11］。1.2.2.2 中国香港地区的胎儿生长曲线 中国香港中文大学的一项前瞻性队列研究，在孕11～13周纳入了中国香港中文大学附属医院970例健康的单胎华人孕妇，在孕20周后进行1次标准的胎儿生长测量，并分别用Hadlock的公式3及INTERGROWTH-21st的胎儿体重公式计算胎儿估重，分别建立了胎儿生长曲线［10］。所建立的生长曲线与WHO和INTERGROWTH-21st建立的体重参考标准比较，结果显示，中国香港地区不同孕周胎儿体重估计的10th、50th和90th均低于WHO对应值，而高于INTERGROWTH-21st对应值。因此，作者认为应该用当地胎儿生长数据建立本地区的胎儿生长曲线，以更好地识别小于胎龄儿或大于胎龄儿。1.2.3 半定制生长曲线 根据Mikolajczyk和张军教授等提出的、且被WHO推荐的计算方法，即应用已被证明的不同孕周胎儿估计体重的标准差与平均值比例恒定的关系，采用（锚定）各地健康孕妇在孕40周分娩的新生儿平均出生体重和标准差对Hadlock的胎儿生长曲线（胎儿估计体重和孕周关系公式）进行调整，从而得出针对当地（不同种族）的半定制胎儿生长曲线。将这一方法用于2004—2008年WHO全球母亲和围产儿健康调查数据，结果显示，与单纯地采用Hadlock曲线相比，采用这种方法制定地区特异性的生长曲线，可以提高不良围产儿结局的识别能力，效果与个性化的生长曲线十分接近［5］。 在撰写中国《共识》时，我们采用全国25个省市分娩调查数据库，筛选孕40～40+6周出生、单胎、活产、Apgar评分＞7分，且孕妇没有糖尿病或妊娠期高血压疾病等主要并发症的14 793名新生儿的出生体重，加权计算得出新生儿平均出生体重（3437.6±493）g，由此计算得出中国人群的半定制胎儿生长曲线。与Hadlock生长曲线、WHO生长曲线和INTERGROWTH-21st的生长曲线相比，中国人群半定制生长曲线第10、第50和第90百分位均低于Hadlock生长曲线，但均高于INTERGROWTH-21st曲线，而在孕33周前与WHO生长曲线均比较吻合，但中国人群半定制生长曲线的第10百分位在孕33周后、第50百分位在孕36周后均低于WHO生长曲线，而且差异随着孕周增大而扩大。见图1。
1.2.4 包含中国人群的胎儿生长曲线的比较 比较3个包含中国人群的生长曲线（半定制生长曲线、NICHD亚裔胎儿生长曲线、中国香港地区的胎儿生长曲线），发现3个曲线在第10百分位基本吻合，但中国香港地区的生长曲线在第50和第90百分位，均低于中国半定制曲线和NICHD亚裔曲线（见图2）。可见，这3个曲线用于中国人群，在诊断SGA或FGR结果较相近，但在诊断大于胎龄儿时，中国香港地区的胎儿生长曲线可能会高估大于胎龄儿的比例，尤其是北方地区的人群。因此，《共识》推荐中国人群可以采用基于中国人群的半定制的生长曲线或NICHD亚裔人群生长曲线，而中国南方人群可以考虑选用中国香港地区的生长曲线，以提高产前筛查SGA的准确性［12］。
1.2.5 关于双胎生长曲线 研究显示，双胎在早、中孕期（孕＜28周）的胎儿生长趋势与单胎相近，但是到了孕晚期（孕28～32周），双胎妊娠胎儿的生长逐步落后于单胎［13-15］。临床工作中，如将单胎的胎儿生长曲线用于评估双胎胎儿生长，可能会导致需要纳入加强监测的生长受限胎儿比例增加，增加医疗负担。因此，国际上有学者认为，双胎妊娠应建立独立的胎儿生长曲线。 目前，已经有部分学者基于胎儿超声生物测量指标建立了双胎胎儿生长曲线，其中样本量较大，设计较严谨的有巴西［16］、意大利［17］、英国［14］、加拿大［18］、美国NICHD［15］等建立的双胎生长曲线。不同研究，由于人群（种族、地区）不同，以及研究设计、纳入人群不同，建立的曲线存在较大差异。而且这些生长曲线均没有纳入华人，用于中国人群的效果仍需进一步验证。此外，采用与单胎半定制生长曲线同样的原理，Zhang等［19］提出了各地双胎半定制生长曲线的建立方法，即锚定于健康双胎妊娠孕妇在孕37～37+6周分娩的新生儿平均体重和标准差对Hadlock胎儿生长曲线进行调整，建立各地双胎半定制生长曲线。胎儿生长曲线在筛查小于胎龄儿和
胎儿生长受限中的应用价值评价
采用胎儿生长曲线的目的首先是筛查出小于胎龄儿，辅助生长受限儿的诊断，寻找可能发生不良结局的高危胎儿。因此，在实际应用中，除了需要注意胎儿生长曲线的种族差异、应用不同曲线可导致检出SGA的比例差异之外，我们在选用合适的生长曲线时，还应评估不同的曲线标准或切点用于同一个孕妇人群的效果，比较其不良妊娠结局的发生率（如新生儿病率和死亡率），以获得最适合于该人群的标准或切点，提高生长曲线筛查不良妊娠结局的敏感度和特异度。虽然目前普遍采用生长曲线的第10百分位来定义SGA和FGR，也有些学者认为应该采用更加严格的标准（切点），比如采用第5或第3百分位，以筛出真正有发病或死亡危险的胎儿。一项前瞻性研究发现，脐动脉血流异常（搏动指数＞第95百分位、舒张末期血流缺失/反向）和EFW＜第3百分位与FGR胎儿的不良结局密切相关，对于超声EFW或腹围低于相应胎龄第3百分位以下，或伴有血流异常的胎儿，可定义为严重FGR［20］，预示不良的妊娠结局，是孕期筛查、诊断及管理的重点。
需要强调的是，尽管选择合适的胎儿生长曲线对于筛查小于胎龄儿有重要价值，但胎儿生长受限需要通过仔细排查来自母体、胎儿及胎盘的各种可能影响胎儿生长发育的病理因素来确诊。预测不良围产儿结局，胎儿生长的评估不是惟一预测指标，更为重要的是综合性评估：包括孕妇的病史、血清学指标、超声血流多普勒及羊水深度测量、胎儿每间隔2～3周的生长趋势、胎儿电子监护、生物物理评分等。
综上，考虑到胎儿的生长曲线受多种因素影响，尤其是种族和地区差异较大，因此，采用地区/种族特异性的胎儿生长曲线可以提高SGA或FGR筛查的准确性。在没有建立基于超声的地区（种族）特异性生长曲线之前，对于中国人群，《共识》推荐可以采用NICHD的亚裔人群生长曲线，或采用基于中国人群数据调整建立的半定制曲线。鉴于双胎与单胎妊娠胎儿生长的差异，尤其是孕晚期差异更大，理想状态对双胎胎儿生长的评估应采用针对双胎特异性的胎儿生长曲线。尽管采用合适的胎儿生长曲线的目的是准确筛查出高危胎儿，帮助预测不良的围产儿结局。但需要认识到无论对于FGR的诊断还是不良结局的预测，生长曲线都不是惟一指标，需要综合评估。
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