【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之528 妊娠期甲状腺功能减退症与自然流产关系研究

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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2020年6月 第36卷 第6期

作者姓名：班彦杰，许雅娟，孙宗宗，冉利敏，张淼，张婧喆，王彪，侯晓峰，翟闪闪，任利单，蔡琰钧，李晶晶

作者单位：郑州大学第三附属医院妇产科

基金项目：河南省科技攻关项目（182102410020）

摘要：目的   探讨妊娠期甲状腺功能减退症（甲减）与自然流产的关系。方法    选取2018年10月至2019年10月于郑州大学第三附属医院就诊的妊娠期甲减患者6336例，其中临床甲减组1825例，亚临床甲减组2190例，单纯低甲状腺素（T4）血症组2321例；选择同期正常健康孕妇2450例作为对照组，分别统计两组血清甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性率及最终发生自然流产的情况。结果   （1）临床甲减组和亚临床甲减组自然流产的发生率高于对照组（P＜0.05）；临床甲减组早期流产和晚期流产的发生率高于对照组（P＜0.05），亚临床甲减组仅早期流产的发生率高于对照组（P＜0.05）。（2）临床甲减组自然流产1次和≥2次的发生率高于对照组（P＜0.05），而亚临床甲减组自然流产1次的发生率与对照组相比升高（P＜0.05）。（3）妊娠期临床甲减患者合并TPOAb和TgAb同时阳性或其中1项阳性时，自然流产的发生率与抗体阴性者相比，差异均有统计学意义（P＜0.001），而亚临床甲减患者仅当合并TPOAb和TgAb同时阳性时，自然流产的发生率与抗体阴性者相比，差异有统计学意义（P＜0.001）。结论    妊娠期临床甲减可导致自然流产，而与流产时期、次数及TPOAb、TgAb无关。妊娠期亚临床甲减与自然流产时期、次数有关，且仅当TPOAb和TgAb同时阳性时可导致自然流产。

关键词：妊娠期甲状腺功能减退症；自然流产；甲状腺过氧化物酶抗体；甲状腺球蛋白抗体

妊娠期甲状腺功能减退症（甲减）是一种常见的妊娠期内分泌疾病，包括妊娠期临床甲减、亚临床甲减和单纯低甲状腺素（T4）血症，可导致流产、早产、妊娠期高血压疾病、低出生体重儿及新生儿远期智力低下等［1］。近年来，自然流产的发病率逐渐升高，给家庭和社会带来极大的负担，因此，妊娠期甲减与自然流产的关系受到广泛关注。本文对不同类型的妊娠期甲减与自然流产的发生时期及次数的关系进行了研究，现报道如下。

01

资料与方法

1.1   资料来源与分组   选取2018年10月至2019年10月于郑州大学第三附属医院就诊、早孕期首次确诊的妊娠期甲减患者6336例（病例组），根据血清促甲状腺激素（TSH）、游离T4水平，分为临床甲减组1825例，亚临床甲减组2190例，单纯低T4血症2321例（诊断标准参考文献［1］）［1］，并给予口服左甲状腺素钠片进行治疗。选取同期正常健康孕妇2450例作为对照组。分别统计两组血清甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的阳性率及最终发生自然流产的情况。所有自然流产者按流产时期分为早期流产组（＜12周）和晚期流产组（12~28周）［2］，按流产次数分为自然流产1次和≥2次。所有研究对象，除自然流产患者外均已达孕28周或已产生妊娠结局。本研究已获得医院伦理委员会批准，研究对象均知情同意。

1.2   纳入和排除标准   纳入标准：早期超声检查证实孕周符合停经天数；年龄25~35岁。排除标准：生殖器畸形；夫妇双方或胚胎染色体异常；孕早期服用致畸药物史；严重的消化系统疾病、肝肾功能不全病史；冠心病、糖尿病、恶性肿瘤、血液系统及免疫系统疾病或孕前甲状腺疾病史；生殖道病原微生物感染；非甲状腺原因导致的TSH水平升高，如慢性肾病、早期肾上腺功能衰竭、严重的非甲状腺疾病恢复期等。

1.3   方法    收集研究对象的年龄、孕前BMI、既往疾病史、生育史（孕产次、流产次数、流产时期）、配偶健康情况、家族史。研究对象的平均年龄、孕前BMI相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.4   统计学方法    采用SPSS20.0软件进行统计学分析，计数资料以频数和百分率表示，组间率的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

02

结果

2.1   妊娠期甲减与不同自然流产时期、次数的关系    临床甲减组和亚临床甲减组自然流产的发生率高于对照组（P＜0.05）；而单纯低T4血症组自然流产的发生率与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。临床甲减组早期流产和晚期流产的发生率高于对照组（P＜0.05），亚临床甲减组仅早期流产的发生率高于对照组（P＜0.05）；而单纯低T4血症组早期流产和晚期流产的发生率与对照组相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

       妊娠期临床甲减组自然流产1次和≥2次的发生率高于对照组（P＜0.05），妊娠期亚临床甲减组自然流产1次的发生率高于对照组（P＜0.05）；而单纯低T4血症组流产1次和≥2次的发生率与对照组相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

  

2.2   妊娠期甲减TPOAb、TgAb与自然流产的关系    妊娠期临床甲减患者合并TPOAb和TgAb同时阳性或其中1项阳性时，自然流产的发生率与抗体阴性者相比，差异有统计学意义（P＜0.001），而亚临床甲减患者仅当合并TPOAb和TgAb同时阳性时，自然流产的发生率与抗体阴性者相比，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

  

03

讨论

3.1   妊娠期甲减导致自然流产的相关机制    甲减是妊娠期甲状腺疾病中最常见的妊娠并发症［3］，资料显示，中国妊娠期临床甲减、亚临床甲减的发生率分别为1.0%、5.27%［1］。母体对甲状腺激素需要量增加发生在妊娠4~6周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续至分娩。健康妊娠妇女通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌。

甲状腺自身免疫抗体（TA）主要包括TPOAb和TgAb，是反映甲状腺自身免疫状态的特异指标。目前，TA导致自然流产的机制尚不明确。有研究认为，妊娠期胎儿T淋巴细胞和树突状细胞通过胎盘转移至母体甲状腺后形成微嵌合状态，使TPOAb和TgAb对胎盘反应性升高，造成胎盘功能降低，导致流产。故本研究对TA与自然流产的关系进行了相关探讨。

3.2   妊娠期甲减与自然流产的关系   研究表明，妊娠期甲减会增加妊娠不良结局的风险，包括流产、死胎、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、贫血等［1，4］。Abalovich等［5］研究表明，妊娠期未得到充分治疗的临床甲减患者发生流产的风险增加60%。而本研究发现，临床甲减患者自然流产的发生风险高于对照组，且临床甲减与早期流产和晚期流产的发生均有关。

       Wang等［6］对756例妊娠＜12周的孕妇进行研究，发现亚临床甲减组自然流产发生率为15.48%，明显高于TSH水平正常组（8.86%）。这与本研究中亚临床甲减组患者早期自然流产的发生率显著高于对照组相一致。

       目前对于妊娠期单纯低T4血症不良影响的研究主要是对后代的影响，结果显示，母体单纯低T4血症可使后代智商降低、语言迟缓、运动功能减退、自闭症和注意缺陷/多动障碍等发生风险增加［7-8］。而与不良妊娠结局关系的研究较少，且存在争议。虽然本研究结果显示，妊娠期单纯低T4血症患者自然流产的发生率与对照组差异无统计学意义。

3.3   甲状腺自身免疫抗体与自然流产的关系    TPOAb或TgAb在孕妇中的阳性率为2%~17%［1］。Liu等［9］对3315例妊娠4~8周甲状腺功能不全低风险女性进行的一项前瞻性研究结果显示，TPOAb阳性对TSH升高程度具有累加效应，TPOAb阳性的女性流产的风险显著增加。一项Meta分析结果显示，妊娠早期无论TSH＞2.5mU/L还是TSH＞参考值上限的亚临床甲减，流产风险均升高；如果伴有甲状腺自身抗体阳性，进一步增加流产风险［10］。本研究结果与该Meta分析的结果一致。另外，本研究发现妊娠期临床甲减患者伴TPOAb或TgAb任一阳性时，自然流产的发生风险均明显升高。

       综上，妊娠期亚临床甲减可导致早期自然流产，且TPOAb和TgAb同时阳性时自然流产风险明显增加。然而，目前对妊娠期甲减的筛查指标主要为血清TSH、游离甲状腺素（FT4）和TPOAb［1］。因此，建议妊娠期亚临床甲减患者同时进行TPOAb和TgAb的筛查，对双阳性者尽早进行治疗，降低不良妊娠结局的发生风险［11］。

参考文献 （略）