【作者】黄帅 漆洪波
【单位】重庆医科大学附属第一医院妇产科 重庆市胎儿医学中心
【摘要】随着促排卵技术和辅助生殖技术的发展，多胎妊娠发生率逐年增多。与单胎妊娠相比，多胎妊娠围产儿病死率更高。双胎之一胎死宫内属于双胎妊娠的严重并发症，一胎死亡后会对存活胎儿有潜在、长期的影响，可引起存活胎儿死亡、神经系统损伤、早产及相关后遗症等，因此，孕期应加强母儿监护。及时诊断和处理是改善围产儿结局的关键。
双胎之一胎死宫内(single intrauterine fetal death，sIUFD)是指早孕期明确为双胎妊娠，后经超声检查提示其中一胎死亡。双胎之一发生死亡后可对母儿造成潜在的影响，及时有效的孕期监测和干预是改善母儿预后的关键，本文将对sIUFD的最新研究进展进行阐述。
一、sIUFD发生率
双胎妊娠围产儿死亡率明显高于单胎妊娠，而sIUFD明显增加另一胎儿的病死率。早孕期双胎之一停止发育，称“双胎之一消失综合征”(vanishing twin syndrome,VTS)，其发生率高达10.4%～29%。产前sIUFD主要是指在12～14周后发生的sIUFD，其发生率为0.5%～6.8%。
单绒毛膜双胎(monochorionic twins，MCT)发生sIUFD的风险较双绒毛膜双胎(dichorionic twins，DCT)明显增高。Misra和Ananth对3621例孕12周左右确诊存活的双胎妊娠进行了荟萃分析，结果发现22周前单胎死亡在DCT中发生率为0.7%，在MCT中发生率为0.9%；妊娠大于22周单胎死亡在DCT中发生率为0.6%，在MCT中发生率则高达1.7%。
二、sIUFD的病因
引起sIUFD的原因很多，主要是胎儿因素、胎儿附属物及母体因素。
（一）胎儿因素
胎儿先天异常是发生sIUFD的主要因素，包括染色体异常和先天性结构畸形。双胎妊娠胎儿结构异常的发生率较单胎妊娠高，在存活双胎中，胎儿结构异常的整体发生率高达6.3%，其中严重结构异常发生率为4.8%。
在sIUFD中，胎儿结构异常发生率高达12.5%～15%。胎儿先天性异常是DCT中最常见的病因，发生率达27.2%。
（二）胎儿附属物
1. 胎盘因素
各种原因引起的胎盘早剥、胎盘功能不全可能引起sIUFD。胎盘异常是复杂性MCT的病理学基础，胎盘表面大量的吻合血管引起胎-胎间血流动力学失衡，同时胎盘份额分配不均、脐带异常插入等因素可引起MCT一系列特有并发症，如双胎输血综合征(twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS)、选择性胎儿生长受限（selective intrauterine fetal growth restricyion，sIUGR）、双胎贫血-多血序列征(twin anemia-polycythemia sequence，TAPS)、双胎反向动脉灌注序列征(twin reversed arterial perfusion，TRAP)等，从而导致sIUFD发生率增加。
TTTS
TTTS是MCT常见并发症，发生率可达10%～15%，是MCT发生sIUFD的最常见原因。
一旦发生TTTS，如没有及时干预，存在很高的胎儿、新生儿死亡风险。即使存活，胎儿也面临发生严重的心脏疾病、神经系统损伤等风险。
Duclos等研究指出，TTTS是MCT发生sIUFD最常见原因，占74.4%。供血儿和受血儿均存在死亡风险，供血儿sIUFD发生率为11%～23.8%，受血儿发生率为2.6%～16.5%，供血儿出现脐动脉舒张期血流消失或反向、两胎儿存在动-动交通和双胎生长不一致是发生sIUFD的高危因素。
sIUGR
sIUGR在MCT中的发生率为10％～15％，其发生与胎盘份额分配不均衡、脐带插入异常及胎盘血管内皮生长因子表达下降等因素有关。sIUGR是引起MCT一胎死亡的第二位因素，占7.7%。
当一胎儿发生死亡时，可能通过交通血管的血液灌流而导致另一胎儿的胎死宫内、脑损伤以及其他的急性损伤。
TAPS
TAPS属于不典型、慢性的TTTS类型，表现为双胎之间血红蛋白差异，但没有羊水过少/羊水过多序列。
MCT中TAPS中发生率为3％～6％，也可能为TTTS行胎儿镜激光电凝术后胎盘动-静脉血管残留所致，TTTs术后发生率为2％～13％。
TRAP
TRAP是MCT罕见、特有的并发症，其中一胎心脏无功能，依靠另一胎儿通过胎盘动脉吻合血管供血。无心胎儿的心脏、上半身和头部往往发育不良。泵血胎有心力衰竭和早产等相关风险。MCT中的发病率约为2.6%。一项研究纳入了49例妊娠，不予治疗的情况下泵血胎的围产期死亡率为50％～75％。
2. 脐带因素
包括脐带扭转、缠绕、打结及脐带帆状附着等，脐带扭转、缠绕、打结等因素可导致胎儿血流供应受阻而发生胎死宫内。国内研究提示脐带缠绕引起sIUFD占35.7%，脐带帆状附着在sIUFD中发生率高达42%。
（三）母体因素
母体存在妊娠合并症或者并发症时sIUFD发生率增加，如妊娠期高血压疾病、糖尿病以及妊娠期肝内胆汁淤积症等，但多累及双胎儿。
（四）其他因素
1. 医源性因素
O′Donoghue等报道了135例双胎sIUFD的病例，其中81例是医源性减胎导致，22例是TTTS胎儿镜激光电凝术治疗后继发性胎儿死亡。国内林颖和王蕴慧研究结果显示医源性减胎所占sIUFD比例为8.8%。
2. 其他因素
仍有部分sIUFD病因不明确，可能和胎儿死亡时间过长，未进行胎儿结构及染色体检查等有关，也可能是多因素共同作用的结果。
三、sIUFD的诊断
sIUFD主要依靠超声诊断，虽然阴道血性分泌物、自感一侧胎动消失、多普勒超声检查仅闻及一侧胎心等对于判断sIUFD有一定作用，但不作为确诊依据。
早孕期超声检查提示２个孕囊，后期超声复查仅见一个胎儿，则可诊断为双胎之一消失综合征。
前期超声检查提示宫内为双活胎，12～14周后超声检查提示一胎胎心搏动消失，则可诊断sIUFD。
因胎儿死亡时间及病因不同，胎儿影像学特征存在差异，如近期死亡，胎儿形态可无明显变化；如死亡时间较久，或因MCT特有并发症等引起死亡，则可能出现胎儿形态改变（如胎儿水肿、颅脑变形等），如死亡时间更长，则可能出现纸样胎儿。
随着超声影像学的进步，sIUFD的诊断比较容易，重点在于产前绒毛膜性鉴别和病因学诊断。绒毛膜性可以依据羊膜隔膜早期超声影像学特点进行鉴别，缺乏早期影像学证据时，可以通过胎盘个数、隔膜形态及厚度、胎儿性别等进行综合分析。
当存在羊水过多或羊水过少时，应该考虑是否TTTS所致的sIUFD；
当双侧羊水量正常，两胎儿体重差异太大时，应怀疑是否sIUGR所导致的sIUFD；
当一侧胎儿全身软组织水肿伴随头部及上肢发育异常、胎心搏动消失、多普勒超声提示仍有血流供应时，则应首先考虑TRAP所致sIUFD；
超声检查提示单羊膜囊双胎，应该怀疑脐带相互缠绕所引起的sIUFD。
染色体异常可能引起死胎，但对于不明原因的sIUFD是否常规行羊膜腔穿刺术进行胎儿染色体核型分析目前仍有争议。sIUFD发生后，无法对死亡胎儿进行取样培养，虽然可以对存活胎儿进行取样，但其并不能反应死亡胎儿染色体核型状况。
王颖等分析了17例sIUFD的MCT患者，并未发现染色体异常，还需要大样本量的数据验证羊膜腔穿刺在sIUFD中的价值。胎儿死亡后组织发生自溶，产后死亡胎儿尸体解剖价值有限，但是对于一些不明原因的sIUFD，建议产后对胎盘进行病理学检查。
四、sIUFD对母儿影响
（一）对母体影响
早孕期sIUFD对母体影响不大，部分孕妇可能出现阴道流血、下腹胀痛等先兆流产表现。虽然有学者认为妊娠中晚期sIUFD可能对孕妇凝血功能造成影响，但报道的文献甚少。令人欣慰的是，在选择性减胎中也没有明显的凝血功能异常报道。sIUFD后妊娠期高血压疾病和胎膜早破发生率有所增加，但胎膜早破更多见于医源性sIUFD。
（二）对存活儿影响
sIUFD对存活儿的影响与绒毛膜性和死胎孕周有关。由于MCT间存在胎盘吻合血管，MCT一胎死亡时，存活胎儿的血液经吻合血管流入死胎的低压血管系统中，从而引起存活胎儿发生急性循环血量减少，重要脏器出现低灌注及缺氧，大脑组织缺血缺氧进而引起神经系统并发症甚至死亡，而这种改变通常发生在一胎死亡后24 h内。
DCT一胎死亡可能是由于宫内环境不良所致，虽然这种环境也会将另一胎置于危险当中，但其发生率不高。
2011年的一篇荟萃分析结果提示，发生sIUFD时，MCT和DCT妊娠早产率分别为68%和54%，新生儿头颅影像学检查异常率分别为34%和16%，存活胎儿神经系统发育受损率分别为26%和2%。
对于MCT而言，死胎发生时间对存活儿的影响还不明确，但有研究表明，在妊娠16周前sIUFD后存活胎儿发生先天异常的风险是双胎均存活者的2倍以上。与单胎妊娠相比，sIUFD后另一存活胎的其他风险还包括低体重儿及早产，但还需要更多前瞻性研究进行证实。Deveer等研究指出，早孕期sIUFD和中晚孕期比较，其早产、子痫前期、胎儿生长受限、新生儿重症监护病房入住率等差异无统计学意义，但两组间分娩孕周和出生后体重存在显著差异。
sIUFD对存活儿远期影响主要为脑瘫、语言发育障碍及其他神经系统异常。杨蕊等随访了16例sIUFD新生儿，1例发生新生儿死亡，1例在3岁时诊断为脑瘫，其余未发现智力和运动发育异常。王颖等随访了35例存活儿，平均随访32个月，未发现神经系统异常。但仍需更多大样本远期随访数据及更远期预后，如成年疾病尚无法评估。
五、sIUFD的孕期处理
（一）母体监测
母体凝血功能异常比较罕见，主要原因是双胎发生一胎死亡后，胎盘血管闭塞，同时胎盘表面大量纤维素沉积，阻止凝血活酶向母体及存活胎儿释放。因此并不推荐常规进行凝血功能监测，但是应当在分娩前检测血小板计数和纤维蛋白原水平。有研究显示，血小板计数可作为sIUFD中存活儿预后的一个预测指标，其增加可能与存活儿预后不良有关。
（二）存活儿监测
sIUFD发生后，应对存活胎儿进行全面超声检查，包括胎儿结构异常筛查、胎儿心脏超声检查、生长指标评估、羊水量以及胎儿血流动力学指标监测（脐动脉血流、大脑中动脉以及静脉导管等）。心脏超声检查有助于评估sIUFD后存活儿心脏储备情况以及有无瓣膜损伤等，大脑中动脉血流峰值速率有助于评估胎儿贫血情况。推荐每2周行1次超声检查，定期超声检查有助于发现胎儿脑损伤征象。
O′Donoghue等研究发现，4.9%的sIUFD在1～2周后出现颅脑超声影像学异常，但神经系统损伤何时出现影像学表现仍然存在争议。
有研究指出磁共振在检查胎儿大脑组织缺血以及皮质改变上优于超声，可额外发现23%的胎儿脑有损伤。Hoffmann等认为，磁共振检查特别是弥散加权成像在预测胎儿脑缺血、脑梗死等方面明显优于超声检查，并且能在一胎死亡周内发现存活胎儿新近脑梗死。
六、sIUFD的分娩时间与方式
sIUFD发生在早孕期，一般建议在严密监测下至足月分娩。若sIUFD发生在中、晚孕期，对存活胎是否进行期待治疗，需综合考虑绒毛膜性、孕周、存活胎儿是否健康及胎儿肺成熟度等，并和孕妇沟通继续妊娠可能存在的风险和立即终止妊娠新生儿存在的早产后遗症风险。
DCT发生sIUFD未合并其他产科因素时可监测至妊娠足月。MCT中存活儿有神经系统损伤和死亡风险，但尚缺乏足够的数据支持最佳分娩孕周。
有学者指出，当32周后发生sIUFD，建议尽快终止妊娠，及时剖宫产可以预防急性TTTS发生。但也有学者认为，神经系统损伤是在一胎死亡时存活胎儿瞬间急性失血所导致，因此即使立即分娩也不能改变存活儿的神经系统损伤，反而增加早产风险。
需要注意的是，还有研究表明，在sIUFD发生后，34周前的分娩率高达57%，90%在sIUFD发生3周内分娩，且与绒毛膜性无关。
亦有研究提示，不管是单绒毛膜还是双绒毛膜，sIUFD中＜34周、＜32周、＜28周的早产发生率依次增加。因此，估计短期内可能分娩者，可考虑先给予促胎肺成熟治疗。
阴道分娩不是sIUFD分娩禁忌，可根据产科因素选择分娩方式，对于有阴道试产条件者，可考虑阴道试产，鉴于早产发生率较高，产程中应严密监测并做好新生儿复苏准备，新生儿抢救条件不足时，提倡宫内转运，新生儿出生后应制定远期随访计划。
总而言之，sIUFD 是双胎妊娠较复杂的并发症之一，对存活儿有潜在影响。sIUFD的诊断主要依据超声检查，难点在于病因学诊断。不同绒毛膜性sIUFD结局存在差异，同时，其发生孕周以及终止妊娠时间也是影响母儿结局的重要因素。因此，一旦发生sIUFD，应加强母儿监测，根据孕周、当地新生儿治疗水平等提供个体化处理，并做好新生儿远期随访。
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