三十年前，超声检查开始注意到早期妊娠胎儿颈后过多液体积聚，提示胎儿非整倍体高风险，这一关键性发现开启了产前筛查的新纪元。颈部透明层（NT）与血清标记物和母体年龄相结合，形成了妊娠早期联合筛查（FTCS）的关键要素。FTCS很快成为产前筛查21、13和18三体的基准检查，为妊娠11-13周孕妇提供了85%或更高的检出率。然而，随着过去十年中无创性产前检查（NIPT）的开展，一些国家中有超过20%的妇女选择NIPT作为一线筛查试验。
尽管NIPT在所有常见常染色体非整倍体筛查中具有最高的敏感性和特异性，一些专业学会继续推荐并支持保留11-13周的NT超声，因为该检查为准确测定孕龄、识别多胎、确定绒毛膜性和早期发现胎儿异常提供了机会。在当前NIPT、微阵列和胎儿外显测序的分子时代，争论焦点已经从是否保留11-13周的超声检查用于早期结构异常，转移到NIPT低风险但NT增厚的妊娠优化管理上来。
颈部透明层测量
NT是指妊娠早期超声胎儿颈部后方皮下积液。在头臀长度（CRL）为45-84 mm的胎儿中测量时，NT是一个强有力的非整倍体标记物，与11+0到13+6周妊娠相关的孕早期NT增厚、颈静脉囊扩大、囊性淋巴管瘤（有分隔的增厚NT）或水肿胎之间不容易区分，然而，临床管理遵循相似方法，不考虑影像差异。与NT增厚的不同情况反映了不同的潜在机制，包括心功能不全、细胞外基质成分改变、头颈部静脉充血和淋巴引流障碍。
在NIPT低风险情况下， NT测量仍然是11-13周超声扫描的一个重要组成部分，作为NIPT遗漏的遗传异常和胎儿异常标志物（表1）。常规核型检查正常的不良妊娠结局的总风险与NT测量值成正比（表2）。
关键咨询要点
由于与NIPT未检测到的结构和遗传异常相关，NT测量值仍然是11-13周超声检查的重要组成部分。当NT测量值>6.5mm时，有80%的不良妊娠结局风险（表2）。
在整倍体胎儿中，NT的正常范围随胎龄而变化。根据FTCS筛查算法，需要进一步诊断评估的“NT增厚”有不同定义，如≥3.5mm的固定测量值，或妊娠特异性阈值≥99th百分位数。有些学者建议降低提供遗传咨询和产前诊断的阈值，如3.0mm或95th百分位数。ISUOG没有明确“NT增厚”的定义，但ACOG和SMFM现在建议阈值为3.0mm或第99th百分位数，尽管这两个定义并不等同。
Bardi等人最近计算了NT测量的曲线下面积（AUC），发现预测先天异常的最佳NT阈值为3.55mm。同样，预测不良妊娠结局的最佳临界值为3.6mm（AUC 0.779，敏感性为70%，特异性为75%）。如果使用低于3.5mm的阈值，建议使用胎龄控制的99th百分位数，或1.9倍MoM，因为这对于非典型染色体异常的检出率与3.0mm阈值相似，但假阳性减少了31%。这种胎龄调整尤其重要，因为10-11周时NIPT低风险妇女可能建议在11-13+6周的后半期（即12+4-13+6周）的解剖扫描，以提高对结构异常的检出率。这种转变可能会造成NT>3.0mm但低于第99个百分位数的整倍体胎儿数量的增加。
关键咨询要点
对于NIPT低风险的NT增厚的定义，国际上没有明确共识，传统的固定界限为3.5mm。如果选择较低阈值，应采用胎龄控制阈值，如99th百分位数或1.9倍MoM，可能会降低非典型染色体异常的假阳性率。
越来越多的机构在10周时进行“NIPT前”超声检查，以排除稽留流产、多胎妊娠或实际孕周不准可能导致的CRL<45mm的胎儿颈部增厚。这就造成了临床上的不确定性，因为还没有11周前NT增厚的管理方案。一项最近的回顾性研究报告了100多名CRL为28-45mm、颈部水肿>2.2mm（10周时NT第95th百分位数）或水肿胎儿的结局，结果表明，结构异常的为4%，染色体异常的为19%，且与NT的厚度呈正相关。在77/104例妊娠中，22例继续进行11-13+6周的超声检查，82%的颈部水肿消退，这些病例的不良结局（流产、结构或染色体异常）较NT≥3.5mm的要少（分别为10.9%和76.5%，P<0.001）。在NIPT结果低风险的76例中，有两例经产前诊断检查为非典型染色体异常。这两例胎儿都出现全身水肿，而非孤立性的颈部水肿。
当在正式NT评估前超声提示可能异常时，建议考虑推迟NIPT，并在12-13周内重新评估超声。如果在12-13周时仍有NT增厚或明显的结构异常（包括全身水肿），应进行诊断性检查。如果颈部水肿已消失，且未检测到任何结构异常，则选择诊断性检查或NIPT筛查均可以。目前尚缺乏对<11周的颈部水肿相关预测数据或结论，因此还需要更多前瞻性研究。
关键咨询点
尽管11周前颈部水肿可能提示流产或胎儿畸形的风险增加，但许多会自然消失。12-13周的进一步评估将有助于确定是否有必要进行筛查或诊断。
父母经常担心，NT增厚是由于妊娠期间的行为，或者有时是其他文化或精神信仰所致。理想情况下，由临床医生以一种既能满足心理社会需要又能解决实际问题的方式回答。
关键咨询点
除少数例外，已确定的NT增厚原因与母亲行为或环境暴露无关。
无创性产前检查
鉴于NIPT的种类繁多，基因组覆盖率各不相同，这一看似简单的问题变得越来越复杂。根据染色体、胎儿分数、平台和针对的基因组区域大小，在特定分析中也有不同的检出率。临床医生需要了解特定的NIPT产品、其局限性（生物学和统计学）以及剩余风险等概念，才能回答这个问题。各种不同的NIPT检测存在着很大差异，结果解读和判断也会因上述因素的干扰存在不同。
选择包括：
√ 针对常见的常染色体三体的NIPT：21、13和18三体、+/-性染色体非整倍体（SCA）和胎儿性别
√ 全基因组NIPT：1-22号常染色体三体，1-22号大片段染色体非整倍体>10Mb，+/-SCA
√ 针对包括22q11.2微缺失综合征+/-其他特定微缺失综合征的常见常染色体三体的靶向NIPT
√ 靶向NIPT加三倍体+/-微缺失筛查（基于SNP的选项）
NIPT低风险排除条件的可信度取决于阴性预测值（NPV）。这是疾病背景流行率和NIPT检测特定疾病的灵敏度所决定的。在低风险NIPT（除嵌合外）后，妊娠期出现常见常染色体非整倍体的可能性非常小，特别是在胎儿结构正常的情况下这种可能性更低。然而，对其他条件下NPV的信心各不相同，并且受到生物学变异和缺乏NIPT低风险结果的后续随访数据等因素的阻碍。总之，低风险NIPT不能完全排除常见的常染色体三体以外的疾病。
关键咨询要点
由于与NIPT未检测到的结构和遗传异常相关，NT测量值仍然是11-13周超声检查的重要组成部分。当NT测量值>6.5mm时，有80%的不良妊娠结局风险（表2）。
虽然在低风险NIPT结果后出现常见的常染色体非整倍体可能性很低，但NIPT不能完全肯定地排除任何疾病。大多数NIPT根本不能排除微缺失/重复和镶嵌现象。
初始评估
a详细询问其家族史和既往病史
（包括既往生育史）；了解其流产、先天异常、死胎、血缘、身体和智力残疾家族史。可以提供有关罕见的单基因疾病原因和NT增厚遗传模式的潜在信息。病史可能揭示结构异常的潜在风险因素，如妊娠前糖尿病或致畸剂暴露，包括先天性感染。
虽然胎儿感染与颈部水肿有关，但主要表现在妊娠中晚期的胎儿水肿。在一项对426例10-14周时NT增厚研究中，6例有母体血清学提示近期母体感染，但没有一例被证实有胎儿感染。
b 12-13周和16周的专业胎儿超声检查
NT≥3.5mm的整倍体胎儿中约有1/3（30.7%）存在结构异常。鉴于结构异常的风险增加，建议对所有NT增厚的胎儿进行详细的专业产科超声检查。在过去十年中，12-13周的超声检查对结构异常的检出率有了显著提高，特别是使用经阴道成像，目前，预计在一般胎儿群体中至少可以检测到50%的异常。
16周超声可监测NT进一步演变和13周内未发现的其他结构异常。在最近的一项研究中Le Lous等人发表的研究表明，16周扫描检测到的相关结构异常比例最大：孕早期可检出31.3%，16周检出41.2%，22周检出剩余的27.4%。因此，16周时超声扫描有助于早期诊断主要结构异常。
如果采用≥95个百分位数的较低NT阈值，相关结构异常的总体发生率较低，约为1/10（9.3%）。大多数结构异常在18周前也可检测到，无论是在11-13周扫描时，还是在转诊就诊时（18周前）。
胎儿异常的早期诊断为预后提供了进一步信息，并为染色体微阵列（CMA）诊断试验提供了强有力的指征。在NT增加和结构异常胎儿中，常规核型正常后，CMA的额外发现率为7%，孤立的NT增厚（无结构异常）的CMA异常结果为4%。然而，如果存在明确主要结构异常，父母可能会觉得有足够的信息决定终止妊娠（TOP），不需要再行产前遗传诊断。应鼓励夫妻对妊娠组织进行检查。
c采用CMA诊断
2015年的荟萃分析表明，5%的NT增厚且核型正常胎儿（定义为≥3.5mm）经CMA检出具有临床意义的拷贝数变异（CNV）。相比之下，NT阈值为3.0mm的正常核型后CMA检出率与无超声异常的产前诊断效率相似，即0.37%（1/270）。
关键咨询点：病史，详细的产科超声检查和CMA而非核型的诊断检查应该是NT增厚且NIPT低风险评估的一部分。
产前诊断效率
最近几项研究对包括SCA在内的靶向NIPT结果低风险的CMA检测结果进行了建模，总结见表3。靶向NIPT忽略或遗漏的最常见情况包括：三倍体、罕见的常染色体三体（通常为嵌合体，包括局限性胎盘嵌合）、22q11.2微缺失综合征、其他致病性CNV、，和单体X嵌合。具有临床意义的染色体异常风险取决于NT增厚定义、是否存在相关结构异常以及NIPT覆盖范围。
总的来说，对NIPT低风险、NT≥3.5mm或≥99th百分位数再行产前诊断检测到具有临床意义致病频率为3.5-6.1%。对于NT 3.0-3.4mm或95-99百分位数的胎儿，风险较低，为1.5-1.9%。
如存在超声异常会增加染色体异常的风险。在一项针对80000多名女性的大规模人群研究中，在存在其他超声结构异常的情况下，靶向NIPT存在低风险（染色体21、13、18、X和Y），非典型染色体异常的风险将从3.1%增加到11.0%。检测到的最常见致病性CNV为22q11.2缺失综合征，与该CNV在其他人群中最常见的排序一致。
NT为3.0-3.4mm的胎儿进行全基因组NIPT后亚微结构缺失/复制的风险
综合原始数据和既往综述后，Petersen等计算了NT为3.0-3.4mm、全基因组10-Mb分辨率NIPT为低风险的胎儿的残余风险为1/500（0.2%）。Bardi等分析了1007例NT 95-99th百分位数胎儿在低风险全基因组NIPT后的结果，并计算出CNV的风险为0.9%。对于NT≥第99百分位数的胎儿，这种风险上升到3%。
关键咨询要点
NT测量值越高提示致病性CNV可能性越大，如合并其他超声异常则进一步增加了这种几率。将高于背景概率的非典型染色体异常人群分开的阈值为3.5mm和/或>99th/1.9MoM。产前诊断和CMA为父母提供重要信息。
基因组检测
对于NT增厚CMA结果正常的，遗传咨询可能会转向单基因检测。在所有与NT增厚相关的单基因疾病中，约有一半属于RASopathy家族，相关基因panel是CMA正常、NT增厚的最常见的检查目标。
RASopathy检测
统称为RASopathys，这组遗传病是由Ras/丝裂原活化蛋白激酶（Ras-MAPK）信号通路的失调导致，该通路中有20多个基因。最常见的RASopathy综合征，Noonan综合征，其产前超声表型已得到充分证明，包括NT增厚，伴有或不伴有颈部水囊瘤、水肿、胸腔积液和心脏异常。RASopathy的诊断通常使用下一代测序和定制基因面板进行，或外显或基因组测序，并进行有针对性的数据分析。
Bardi等报告，NT>99th百分位数的胎儿（包括结构异常胎儿）的单基因疾病总发生率为3.3%，其中Noonan综合征几乎占一半（1.4%）（表4）。当存在多个超声征象与RASopathy相关时， CMA正常后的总诊断率为10-14%。在最近的研究中，Scott等人都发现，正常CMA后的RASopathy检测的总诊断率为14%（50/352），但孤立NT（1/90）的总诊断率与具有其他典型超声异常的NT相比要低得多（16%，27/167）（表4）。这些发现与Stuurman等关于产前RASopathy检测的大型研究一致，该研究建议RASopathy检测仅适用于非常大的孤立NT（≥5.0mm），或至少存在一个典型超声特征。
全外显和全基因组测序
NT增厚产前诊断的最后一步可能是全外显或全基因组测序，分析与出生前后存在的单基因疾病相关的许多基因。最早的一项胎儿外显子研究包括5例孤立性NT升高的胎儿，但没有得到任何阳性诊断。自此，对于CMA正常的孤立性和非孤立性NT升高的胎儿进行了研究。Yang等对73例孤立的NT≥3.5mm且CMA正常的胎儿进行了trio-WES。四例致病性变异中有三例在妊娠中期超声检查出结构异常，导致妊娠终止。当仅考虑那些在妊娠早期孤立性NT增厚、CMA正常且在妊娠后期没有超声异常的胎儿时，该研究中外显子测序的诊断率仅为1.4%（1/70）。
Sparks等对127例患有非免疫性水肿的中期妊娠胎儿进行了外显测序。诊断时的中位妊娠期为20周（范围13.4至24.6周）。在29例NT增厚或水囊瘤（孤立或合并其他异常）的病例中，31%（9/29）有致病性变异。然而，在孤立性NT增厚或水囊瘤病例中，诊断率为7%（1/15）。当水肿、渗出或其他淋巴系统异常的存在时使致病变异的发生率增加到24-34%。当结合这些研究中所有明显孤立性NT>3.5mm时，加权平均诊断率为3.7%，包括RASopathy疾病（表5）。
何时提供胎儿外显或RASopathy panel可能会受到竞争因素的影响，即等待进一步的超声表型信息以指导适当的检测，以及父母对全面及时结果的渴望。基因组测试费用昂贵，需要详细的检测前后咨询、特定基因选择和胎儿表型背景下的差异解释。患者、机构、成本是重要的考虑因素，将根据当地情况而有所不同。
关键咨询点
对于孤立性NT升高、CMA正常的胎儿，使用RASopathy panel进行单基因检测的预期检出率约为1%，外显测序约为3-4%。全面的检测前后咨询，包括可能进一步检测的现实预期是重要的考虑因素。进一步胎儿表型分析可以更好地辅助检测选择、基因选择和变异解读。
最终评估
20周超声检查显示正常，颈部水肿消退，CMA正常，应该可以放心，胎儿/婴儿存在重大健康问题的几率可能不大于普通人群风险。最近发表的一项前瞻性研究比较了203名产前存在孤立性NT≥95第百分位数的儿童2岁时的神经发育结果，对照组NT测量值正常。发现NT增加组的平均发育在正常范围内，但略低于对照组。这些令人欣慰发现也适用于那些孤立性NT≥ 3.5mm的胎儿。
大多数重大心脏缺陷可在18-22周内识别出来，但只有一小部分在妊娠晚期或出生后才能被发现。严重骨骼发育不良的常见特征也会表现为早孕期NT增厚或水肿，因此，妊娠中期或晚期对也要对胎儿长骨进行评估。有些结构异常在妊娠期不易发现，如肺或胃肠道异常。可以考虑24周进行胎儿超声心动图检查。
关键咨询要点
当中期妊娠调查正常时，父母应确信可能会有良好的妊娠结局。婴儿出院前的临床检查应告知产后随访的必要性。
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图1 NT与孕周、CRL的线性关系
图2 NT增厚、NIPT低风险后的诊断思路
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