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PS的概念
脑卒中是重要的致死、致残原因，且发病人数逐年上升，发病年龄逐步年轻化。在中国，脑血管病已成为第一大致死和主要的致残原因，其中约80%为缺血性卒中。临床数据显示，进展性卒中（PS）在急性缺血性卒中患者中占比可达26.4%-34%，且无有效的诊疗手段，可导致更高的致残率和死亡率，为家庭及临床工作带来沉重的负担。本文就PS的最新研究结论进行系统综述。
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PS的概念
目前医学界尚无关于PS的统一概念和诊断标准，研究中涉及的概念有：PS、早期神经功能恶化（END）等，主要区别是时间窗界定及评估方法不同。目前较为广泛认可的是2004年欧洲PS工作组（EPSS）提出的诊断标准，认为发病7d内斯堪的纳维亚卒中评分在意识水平、上下肢活动、眼球运动连续评分下降≥2分或语言评分下降≥3分为PS，并且以发病3d为界分为早发PS和晚发PS。James等认为卒中后48h内NIHSS评分增加≥2分应诊断为END。也有人认为卒中后7d内加拿大神经量表（Canadian-NS）评分增加≥1分应考虑发生卒中进展。
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PS的发病机制
2.1 恶性脑水肿
脑水肿是卒中发生后的重要临床过程，恶性脑水肿在急性脑梗死中总发生率为2%-3%，却参与约14%-27%的PS发生，主要通过占位效应对周围组织进行机械损害，升高颅内压，引起脑血流进一步减少，导致卒中进展。
2.2 症状性颅内出血
急性缺血性卒中治疗中应用溶栓、抗凝、抗血小板药物是诱发症状性颅内出血（sICH）主要原因，血管内治疗、大面积脑梗死及心源性栓塞均是sICH的重要诱因，sICH是公认的PS的的发病机制，参与21.4%PS的发生，主要是产生与恶性脑水肿相似的临床结局导致神经功能恶化。
2.3 早期复发缺血性卒中（ERIS）
ERIS是卒中发生进展的少见病因，临床上常通过复发风险评估（RRE）得分可对发病7d或90d内的卒中复发进行有效地预测。ERIS一般发生在心源性栓塞、动脉到动脉栓塞或血流动力学不稳的患者中，影像学发现多发急性梗死与急性缺血性卒中的不良预后显著相关。
2.4 血流动力学因素
症状性颅内动脉狭窄或闭塞是PS的独立危险因素，侧支循环代偿良好者进展性卒发生率为33.33%，远低于侧支循环代偿不良者的83.33%，因此，可以通过侧支循环分级评分预测PS的发生。颅内动脉狭窄可导致支配区域脑组织低灌注，引起神经功能损害，如侧支循环代偿不良时，低灌注区域不能有效恢复血运，引起神经功能恶化。
2.5 早期痫性发作
目前把既往无癫痫病史、卒中急性期发生的痫性发作定义为早期痫性发作，国际抗癫痫组织认为在急性期过后痫性发作多数不再发生，所以不能诊断为癫痫。痫性放电主要与脑内兴奋性递质（谷氨酸为代表）功能增强有关，可加重细胞毒性水肿及钙超载，引起神经细胞凋亡。早期痫性发作可使脑梗死急性期临床过程复杂化，增加致残率和死亡率。
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PS的危险因素
3.1 血压
脑卒中急性期血压过高或不恰当降压都可能引起卒中进展。Mattle等发现溶栓后再通不足的患者血压高于再通充足者，提示仍有低灌注区的存在。Yamamoto等发现卒中后高血压与神经功能恶化密切相关，即使在急性期针对高血压进行有效控制仍不能改变这种相关性，机制可能与高血压破坏血-脑屏障导致恶性脑水肿及梗死后出血发生率增加有关。但是也有研究发现，发病3d内血压下降≥20%与PS密切相关，原因是长期高血压导致脑血流自动调节基线上移，降低对低血压耐受性，一旦血压下降可使缺血半暗带的缺血程度加重，导致卒中进展。
血压变异性（BPV）是体现急性缺血性卒中病情变化的敏感指标，高BPV可引起脑血流动力学不稳定，导致梗死体积的增大和新病灶的产生，Kang等认为短期高BPV与END具有显著的相关性，平均收缩压与收缩压标准差均和END显著相关。Duan等发现BPV各参数均是急性皮质下单个小梗死（SSSI）发生进展的独立危险因素。重要的是，每日的BPV参数不受之前参数影响，因此需要对BPV进行连续动态监测。
3.2 基线NIHSS评分
研究发现，入院时NIHSS评分＞8分与PS显著相关，之前的研究也发现，基线NIHSS每增加1分，PS的发生率就增加7%、发生时间缩短3.1%，基线NIHSS评分≥14分是PS的独立预测因素。原因可能是NIHSS评分高往往提示梗死体积和累及范围较大，出血转化及严重脑水肿事件发生率增高。
3.3 动脉粥样硬化与血管狭窄
脑动脉粥样硬化与血管狭窄是缺血性卒中的重要因素，其中狭窄部位、斑块及侧支循环情况与卒中严重程度及预后密切相关。研究发现，颅内动脉狭窄与大动脉粥样硬化型脑梗死END密切相关，大脑中动脉（MCA）、基底动脉（BA）及大脑后动脉（PCA）狭窄或闭塞与神经功能恶化独立相关。研究表明，24%椎动脉狭窄患者合并三支血管病变，狭窄动脉的数量及程度与基线NIHSS评分正相关且独立相关，狭窄动脉数目和动脉狭窄程度可作为一项新的独立因素对卒中进展进行预测。产生的机制可能是动脉狭窄导致颅内低灌注和血栓负荷加重，引起神经功能恶化，而颅外段血管狭窄因可较早建立侧支循环稳定颅内灌注，与PS无统计学的相关性。
3.4 脑梗死分型
目前，国际上广泛认可的脑梗死分型是依据病因学的TOAST分型，将脑梗死分为心源性栓塞型、大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、其他病因型和不明原因型。研究发现，心源性栓塞型发生卒中进展的风险较低，原因可能是心源性脑栓塞多为孤立性血管病变，且发病时神经损伤已达高峰。大动脉粥样硬化型脑梗死由于血管病变较广泛，导致脑血流自身调节受损和其他缺血性改变而增加卒中进展风险。小动脉闭塞亚型多累及深部神经束，当血流动力学不稳定诱发非梗死核心区低灌注，尤其是累及皮质脊髓束时则可引起卒中进展。脑分水岭梗死（CWSI）是颅内相邻血管支配区边缘带发生的缺血性卒中，研究显示，皮质区及皮质下CWSI均是END的危险因素，而且皮质下CWSI与END具有更高的相关性，机制是CWSI常因存在颅内外血管狭窄，导致脑血流动力学损害和微血栓的形成，引起卒中进展。
3.5 血糖
糖尿病是急性缺血性卒中不良预后的危险因素。研究显示，PS组糖尿病比例显著高于非进展组，糖化血红蛋白（HbA1C）可反映过去6-8周的平均血糖水平，用于监测糖尿病患者卒中前血糖控制情况，Kim等发现卒中前血糖控制不佳者DWI显示的梗死灶明显大于控制良好者，HbA1C≥8%是卒中进展的独立预测因子。长期高血糖可上调基质金属蛋白酶活性，引起血管床结构及血-脑屏障的破坏、加重心脏内血栓负荷和脑水肿、影响侧支循环的建立，引起梗死体积增大和神经功能的恶化。
3.6 血脂
高脂血症作为动脉粥样硬化发生的关键因素，与动脉粥样硬化性脑梗死发生和进展密切相关。研究发现，急性大动脉粥样硬化型脑梗死患者进展组总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、脂蛋白（a）［Lp（a）］明显高于非进展组，而高密度脂蛋白（HDL-C）明显低于非进展组，这表明血脂异常可能与此类患者发生病情进展有关。Song等进行的多因素回归分析发现HDL-C、Lp（a）是PS的独立危险因素。HDL-C参与胆固醇逆向转运，转运外源性胆固醇至肝内分解，可以预防动脉粥样硬化，HDL-C水平降低可提高心脑血管意外的风险；而Lp（a）水平与梗死体积及神经功能损害呈正相关；LDL-C能促进泡沫细胞的形成，直接参与动脉粥样硬化形成过程，而且颗粒越小，毒性越强，卒中发生风险愈高、转归愈差。LDL-C已成为药物干预的重要靶点，发病前使用他汀类药物可使发生卒中进展的风险降低77.8%。
3.7 超敏C反应蛋（Hs-CRP）
Hs-CRP作为一种非特异性炎症指标，参与动脉粥样硬化的发生、发展，诱导炎细胞浸润，使斑块不稳定，引起血栓的形成与进展。研究表明，Hs-CRP水平与梗死体积、神经功能损伤程度相关，说明Hs-CRP不仅参与急性脑梗死的发生，可能还参与了PS的发生。田晶等发现Hs-CRP在脑梗死发病3d时达到高峰，而且进展组Hs-CRP水平显著高于非进展组，Hs-CRP可作为病情进展的预测指标，其水平越高，预示病情越容易进展。
3.8 肾功能指标
肾脏与脑的血管具有相似的解剖和功能，以及相似的血管损伤因素（如高血压、糖尿病），因此肾脏疾病与脑血管病的关系备受研究者关注。研究发现，慢性肾脏疾病患者住院期间发生END的风险增加49%，死亡率增加138%，作为肾脏损伤的指标，与肾小球滤过滤下降相比，蛋白尿具有更强的不良预后相关性，是ERIS的独立预测因子，同时还是梗死后出血转化的危险因素。尿蛋白/肌酐（UACR）定量研究发现，入院时UACR≥39.6mg/g与PS密切相关，且UACR越高发生的卒中进展越严重，可能的机制是尿蛋白与炎性反应和氧化应激有关，可造成严重的血管损伤。因此，减少尿蛋白及治疗肾功能不全是否能降低PS的发生将具有重要的研究意义。
3.9 纤维蛋白原（FIB）
FIB可被凝血酶催化形成纤维蛋白单体，再通过活化凝血酶VIII和Ca离子作用形成交联的多聚体纤维蛋白，在血栓的形成中起关键作用。研究表明，急性脑梗死进展组FIB水平在发病前3d和第7d均明显高于非进展组和健康对照组。高水平FIB可刺激平滑肌细胞增生和迁移，促进脂质在血管内膜沉积，促进动脉粥样硬化的发生；FIB水平还与斑块纤维帽厚度呈反比，FIB高预示着斑块不稳定，卒中进展可能性越大；高纤维蛋白原血症还可促进纤溶酶原激活物抑制剂-I（PAI-1）的表达，激活和增强血小板聚集，导致再通血管狭窄、再闭塞，引起PS的发生。
3.10 抗血小板药物抵抗
抗血小板药物是治疗急性缺血性卒中的基础，可显著改善患者预后，而阿司匹林耐药与氯吡格雷抵抗可使抗血小板治疗失败，导致PS的发生。COX-1、COX-2、GPIIIa、P2Y1、P2Y12等位点相关基因的多态性可能是血小板抵抗的分子基础，Yi等研究发现，阿司匹林耐药发生率约为20.6%，而氯吡格雷抵抗发生率可达40.8%，与COX-2、P2Y1和GPIIIa相关的三组基因（rs20417CC，rs1371097TT，rs2317676GG；rs20417CC，rs1371097TT，rs2317676GG/AG；rs20417CC，rs1371097CT，rs2317676AG）与抗血小板药物抵抗相关，且与PS独立相关，进一步研究还发现，氯吡格雷联合阿司匹林可减少抗血小板药物抵抗的发生，降低卒中进展风险。
3.11 其他因素
年龄、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、发热及卒中相关性肺炎等均与PS密切相关。低钠血症可通过渗透梯度加重梗死部位脑水肿，不恰当的限制入水量可引起血容量不足，致使脑组织低灌注的产生，进一步加重脑水肿，导致PS。血谷氨酸浓度＞200μg/L和CSF谷氨酸浓度＞8.2μg/L均是PS的危险因素，而L-精氨酸降低则与PS独立相关。一些细胞因子如IL（IL-1b、IL-6、IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可促进炎症反应加重脑损伤，脑梗死急性期升高预示着较差的预后和较高的死亡率，而一些抗炎因子如IL-4升高则可改善急性期预后，这可能成为急性缺血性卒中新的研究靶点。S100B蛋白主要存在于胶质细胞和施万细胞，神经元特异性烯醇化酶（NSE）主要存在与神经元内，当脑损伤和血-脑屏障破坏时，可造成二者持续升高，动态监测S100B蛋白和NSE对PS具有预测价值。研究发现，EPHX2基因变异介导的血浆环氧二十碳三烯酸减低与卒中进展相关，当低于64.4nmol/L时与PS独立相关，因此EPHX2基因检测有望成为PS新的预测手段应用于临床。
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影像学和物理诊断在PS的应用
4.1 DSA
DSA是当前定量评估颅内血管狭窄及侧支循环的金标准，能详细准确描述脑血管狭窄部位和程度、斑块性质、腔内血栓及侧支循环情况，3D-DSA的应用从三维角度进一步提高颅内血管检查的准确性。基于DSA行血栓负荷评分还可准确评估受累血管数目和部位，对卒中预后进行预测。Scalzo等通过可视化DSA血流参数的量化分析获取灌注造影成像，对缺血区域低灌注量和再灌注程度进行定量分析，评估神经功能恶化风险。限于DSA的侵入性，且存在严重的围手术期并发症（如脑栓塞）可能，主要用于血管内治疗前后的评估及个体化治疗的选择。
4.2 CT
CT是最早用于评估PS的措施之一。上世纪末，欧洲急性脑卒中合作研究-1（ECASS-1）发现急诊CT显示局灶性低密度、大脑中动脉高密度征可独立预测卒中进展。CTA是重要的血管评估方法，能较准确显示直径＞2mm颅内血管的狭窄部位和程度，但限于分辨率，对直径2mm以下的分支动脉评估时有较大误差；少数研究发现，新的成像技术锥形束CTA（CB-CTA）具有媲美3D-DSA的分辨率，用于评估颅内血管狭窄的部位、百分比及斑块结构，对预测卒中进展具有重要的价值。多时相CTA（MP-CTA）可通过动、静脉峰值期、静脉晚期的血管成像可进一步对侧支循环评估，同时联合CT灌注成像（CTP）能准确地评估颅内血管异常、侧支循环、血流动力学及缺血半暗带体积情况，预测卒中进展风险。
4.3 MRI
梗死部位和梗死体积均与PS相关，半卵圆中心后部、内囊后肢、分水岭及脑干等区域梗死容易发生卒中进展，早期梗死体积＞78ml是PS高敏感、高特异性指标，DWI可在发病30min内即可获取新发梗死部位及梗死大小，对PS早期预测具有重要意义。SSSI是位于大脑深部白质的穿支动脉供血区域的孤立性缺血灶，病灶形态不规则和后部侧脑室旁SSSI更易发生进展；DWI滴水征是穿支动脉病变的特征性影像表现之一，与卒中进展相关；而重度脑白质疏松、中高等级基底节区血管周围腔隙扩大及脑小血管病总分均与SSSI发生进展独立相关。
MRA无骨伪影，对于颅底血管病变的评估具有独特的优势，不过限于分辨率，MRA仅对Willis环及近端血管病变敏感。近年来，高分辨MRI的应用提高了检测颅内小血管狭窄的阳性率，甚至可通过斑块内部成分对不稳定斑块进行识别，但限于分辨率及诸多禁忌证（如植入心脏起搏器、人工义肢及空间幽闭症等），仍无法取代DSA。MRI灌注加权成像（PWI）通过脑血容量（rCBV）、局部脑血流量（rCBF）和平均通过时间（MTT）等参数评估脑血流动力学状况，联合MRA可以客观地评价后交通动脉在后循环缺血中的代偿，可对卒中预后进行评估。弥散-灌注不匹配可有效评估梗死后缺血半暗带，并通过半定量确定缺血程度，为超时间窗血管再通治疗提供依据，弥散-灌注不匹配也是急性脑梗死未行静脉溶栓患者出现卒中进展的高危因素。
磁敏感加权成像（SWI）可早期发现脑出血、梗死后出血转化及脑内微出血。也有研究提出，脑微出血（CMB）与PS发生有关联性，认为CMBs≥10个为PS的危险因素。
弥散张量成像（DTI）可以显示脑内白质纤维束，使用扩散张量纤维束成像（DTT）技术可对皮质脊髓束损伤程度进行分级：0级：走形完整；1级：轻度损害，损伤程度＜50%；2级：重度损害，损伤程度50%-75%；3级：严重损害，几乎中断，损伤程度大＞75%。DTT分级与END密切相关，而DTT 3级与END独立相关，因此，应用DTT分级直观地分析脑梗死对神经纤维束的破坏程度，可预测PS的发生。
4.4 多普勒超声
动脉粥样硬化易损斑块破裂是卒中进展的重要原因，超微血流成像（SMI）可检测斑块内新生血管，新生血管越多，动脉斑块破裂风险越高，卒中进展的可能性越大。脑血流异常率与微栓子阳性率及数量也与PS密切相关，TCD可无创检测颅内血管狭窄和微栓子并评估血流动力状况，预测PS的发生。
4.5 定量EEG（qEEG）
qEEG可以无创记录神经电活动并客观评价脑功能。研究显示，脑双频对称指数和DTABR（δ+θ/α+β）与脑梗死严重程度和病变体积有关，且可预测7d不良预后，而且DTABR＞2.4还是不良预后的独立危险因子。qEEG检测指标还与脑水肿程度和NIHSS评分变化趋势相关，在一定程度预测恶性脑水肿的发生，可对PS风险进行评估。
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展望
随着我国人口老龄化进程的加快，脑卒中群体迅速增长，PS在临床也极为常见，因缺乏有效的治疗措施，一旦出现可导致更高的致残率及死亡率，所以应尽快寻找针对性的预防措施。近年来，虽然关于PS的研究较多，但因研究者采用的评估方法不同，结果缺乏特异性，目前亟需形成统一的PS评估方法，进行更高质量的研究，以期降低PS的发生率，寻找有效的治疗方法。
临床神经病学杂志 2020年4月第33卷第2期
作者：侯兵兵 张本平 毛森林 张欣玉 李峰（哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科）
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