金黄色葡萄球菌菌血症的最新进展

中国人民解放军联勤保障部队第903医院  王博  译

目的

回顾最近发表的与金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）相关的证据。

最近的发现

金黄色葡萄球菌是导致新冠肺炎患者合并感染和重叠感染的最常见病原体。在大流行期间，耐甲氧西林金黄色葡萄杆菌（MRSA）的菌血症比率急剧上升。SAB 1个月时死亡率为18%，3个月为27%，但在过去30年中逐渐下降。复发和再感染很常见（9%）。已经提出了定义复杂SAB的标准化项目，以及定义血液培养阳性2天后持续菌血症的新界限。多种抗生素组合均已经试验过，包括万古霉素或达托霉素与β-内酰胺类、磷霉素或克林霉素，但没有显著结果。在最近发布的指南中，万古霉素仍然是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症的一线药物。对于对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的治疗，头孢唑啉引起急性肾损伤的频率低于氟氯西林，当表现出敏感性时，建议降级使用青霉素G。

摘要

我们的综述证实，金黄色葡萄球菌在血流感染的所有原因中代表了一种特殊的病因。平台和大型试验的结果待定，其独特的流行病学和决定因素要求仔细整合临床变量和最佳可用证据，以优化患者预后。

关键词

菌血症，MRSA，MSSA，金黄色葡萄球菌

引言

金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）是脓毒症和脓毒性休克的主要原因，并且与显著的发病率和死亡率相关。虽然过去两年以COVID-19大流行为主，但出现了与SAB流行病学和管理有关的重要出版物，包括关于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的新指南。通过对SAB的更新，我们回顾并讨论了过去18个月发表的对临床医生管理SAB患者非常重要的科学文章。

最近的流行病学和数据

COVID-19大流行已对全球医疗保健系统造成重大压力。这与医院获得性感染和抗菌素耐药性增加有关。Weiner-Lastinger等人分析了国家医疗安全网络（NHSN）数据库，该数据库从美国大多数医院收集有关医院获得性感染（HAI）的数据。NHSN公布标准化感染率（SIR），这是用于评估HAI预防计划的观察与预测比率。在大流行之前，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌SAB（MR-SAB）SIR逐年显着下降。在2020年的最后两个季度，全国MR-SAB SIR比去年分别高23%和34%。一些州在此期间报告增长了99%，突出了大流行对感染预防和控制的巨大影响。

对入住重症监护病房（ICU）的COVID-19肺炎患者进行细菌合并感染的风险分层是临床医生面临的主要挑战。Langford等人纳入171项系统评价研究，采用meta回归分析评估COVID-19患者呼吸道和血流感染（BSI）的微生物学特征和预测因子。他们发现合并感染率为5%（95%置信区间，CI 4-7%）和继发感染13%（95%，CI 10-17%），全球BSI患病率为9%（95%，CI 7-11%）。金黄色葡萄球菌是合并感染（25%）和继发感染（16%）中最常见的微生物。

Bai等人发表了一系列文章，支持对SAB死亡率进行系统评价和荟萃分析。他们纳入了1991年至2021年间发表的341项研究中的536791名患者。他们发现1个月时死亡率估计为18%，3个月时为27%，1年时为30%。与2001年之前相比，死亡率随时间下降，2001年至2010年的校正比值比（aOR）为0.88（95%，CI 0.75-1.03），2011年以后为0.82（95%，CI 0.69-0.97）。MR-SAB死亡率较高，MRSA比例每增加10%，aOR为1.04（95%，CI 1.02-1.06）。二次分析显示，SAB导致的死亡比例随着时间的推移而下降，最佳随访时间为1至3个月。为了调查随机对照试验（RCTs）对临床实践中通常遇到的人群的外部效度，他们将7项随机对照试验中的每一项与相同十年、地理区域、人口和死亡率时间点的4项观察性研究相匹配。所有随机对照试验的死亡率相似（1个月时为8%，3个月时为15%），远低于观察性研究（1个月时为18%，3个月时为26%）。这些差异可能是由于排除了濒死的患者和RCT中严格的资格标准。这些发现对于临床医生来说非常重要，因为在考虑RCT数据时，他们在临床实践中看到的患者的治疗效果可能较低，预后可能更差。

恶性肿瘤患者的金黄色葡萄球菌菌血症

通常报道恶性肿瘤是SAB的危险因素。在一项调查癌症患者MR-SAB研究的荟萃分析中，Li等人报道，所有BSI患者的MRSA患病率为3%，SAB患者的MRSA患病率为44%，具有高度异质性和广泛的地理差异。MR-SAB最相关的危险因素是医院获得。死亡率数据仅从单中心队列获得，在2个月时为12%，在6个月时为43%。在一个匹配的双中心SAB患者队列中，比较实体器官移植（SOT）受者和非SOT受者，Eichenberger等报道SOT受者的数字较低但统计学上相似的死亡率[18%对29%；aOR 0.74；95%CI（0.44,1.25）]。Grillo等人在978名SAB的双中心队列中比较了患有和不患有癌症的患者，其中21%是MRSA。他们发现癌症患者的30天死亡率相似（25%比24%），但感染性心内膜炎（3%比11%）和骨关节感染（2%比14%）的发生率显着降低。22%的活动性癌症患者年龄较小（平均59岁对66岁），心脏病患病率较低（9%对22%）和瓣膜病较低（9%对19%），导管相关感染率较高（41%对25%）。这些内在差异解释了患有和不患有癌症的患者之间的预后差异。

持续性，复发性，无并发症的金黄色葡萄球菌菌血症

SAB的准确分类对指导治疗选择很重要。目前，持续性SAB广泛定义为2 - 7天的阳性血培养。Kuehl等人报告了对多中心队列的二次分析，包括987例SAB及其后续培养。培养阳性的第二天是较高死亡率的临界值（1天22%，2-4天39%，5-7天43%）。血培养阳性的患者脓毒性转移的风险也明显增加，从1天后的6%增加到2天后的13%。同样，在最近一个由884名SAB Minejima等人组成的回顾性队列研究中发现，菌血症每增加一天，死亡的相对风险增加1.16（95%，CI 1.1-1.22），在3天时显著增加。总的来说，建议将持续性SAB重新定义为2天或2天以上的血培养阳性，尽管进行了积极的抗生素治疗，这可能是一种临床相关的方法，可以在这个问题上提供一致性。

为了调查SAB的真实复发率，Choi等人分析了756例SAB的单中心队列。共有69（9%）名患者在最后一次SAB阳性血培养后至少14天出现新的SAB。通过脉冲场凝胶电泳对分离物进行比较，他们确定43%的复发，57%的新感染，是因为不同的分离物（41%），或者因为自SAB指数以来至少150天（16%）。在他们的多变量分析中，复发的危险因素是更高的严重程度评分和透析依赖性，黑人患者比白人患者更为严重。新感染者在这一人群中所占比例惊人，这提醒我们二级预防在这一高危人群中的重要作用。

Hagel和33名国际传染病专家进行了两轮德尔菲分析（Delphi），以确定复杂的SAB。他们认为，人工瓣膜（生物或机械）、心血管植入电子设备或主动脉支架移植的存在具有高度相关性。他们认为假肢关节的存在、后续血培养阳性或SAB来源不明具有中等相关性。与年龄无关，也无法就慢性血液透析或免疫抑制达成共识。这些新提出的分界点和定义有望使研究更加标准化，并最终在临床实践指南中提供明确的建议。

抗生素的选择

管理方面有了有趣的发展。英国发布了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌管理的综合指南（表1）。在2007-2018年文献综述的背景下，他们仅确定了30项符合条件的研究，其中4项与MR-SAB相关。这是一个值得欢迎的更新，在其上一版本发布13年后，以及在美国传染病学会（IDSA）MRSA指南发布10年后。最有趣的区别是一线指导。IDSA同样推荐达托霉素或万古霉素。虽然2008年版的英国指南认为达托霉素是糖肽的一种可能替代品，但目前的更新仅建议达托霉素排在第三位，当第一行被禁止使用时。这清楚地表明，这一领域缺乏足够的高质量证据。为了补充这些指南，我们强烈推荐以下两篇评论文章。Davis等人通过案例讨论指导我们选择MR-SAB的经验性和靶向治疗。通过对文献的讨论，Rose等人对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）联合治疗的基本原理，尤其是达托霉素+β-内酰胺，以及头孢他林在该适应症中的重要作用提供了一些有趣的见解。

最近发表的SAB研究特别关注联合治疗（表2）。Johnson等人在研究达托霉素+头孢他林（DAP+CPT）对MR-SAB的作用时，比较了2011-13年间30名持续接受万古霉素治疗的MR-SAB-患者与2013-20年间30名接受DAP+CPT治疗的患者的预后。DAP+CPT 60天死亡和复发的主要预后较低，但无显著性差异（43%vs20%，P¼0.052），这在很大程度上归因于复发率较低（30%vs0%，P<0.01）。DAP+CPT组90天死亡率没有显著升高（23%vs27%，P¼0.77）。鉴于队列研究中对不同时间段患者的调查规模较小，且存在显著的偏倚风险，这些结果要求在一个足够强大的RCT中对这一组合进行调查。

在包括18家西班牙医院167名患者的开放标签RCT中，将达托霉素+磷霉素联合用于MR-SAB与达托霉素单用进行比较。Pujol等人报道，联合治疗6周时，治疗成功率无显著性差异，但高了12%（54%比42%；RR 1.29[95%CI[0.93-1.8]，P¼0.135）。虽然添加磷霉素可减少微生物或临床治疗失败（0%对15%，P<0.001），加快菌血症的清除，但也会导致需要中断治疗的不良事件发生率增加（18%对5%，P¼0.012）。

另一个重要的线索是作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌联合治疗的一部分添加抗葡萄球菌β-内酰胺类药物（氟氯西林、氯唑西林或头孢唑林）。CAMERA-2随机对照试验纳入了来自四个国家27家医院的352名MR-SAB患者。患者被随机分为7天联合抗葡萄球菌β-内酰胺治疗与标准化护理（SOC）（99%万古霉素）。90天死亡率、第5天持续性菌血症、复发或微生物失效的主要综合结果在两组之间相似（35%联合组vs 39% SOC，绝对差值，-4.2%；95%CI，-14.3–6.0%）。虽然两组在所有时间点的死亡率相似，但第5天持续性菌血症的发生率较低，联合治疗更常见急性肾损伤（AKI）。重要的是，在联合治疗组中，65%的患者接受了氟氯西林或氯唑西林治疗，其中27%的患者出现AKI，16%的患者仅接受了头孢唑林治疗，而其中4%（1/27）的患者出现了AKI。这表明AKI是继发于氟氯西林或氯唑西林而非β-内酰胺治疗的。总的来说，我们仍然缺乏数据来推荐任何联合疗法作为MRSA-SAB的最终治疗方法。

在SAB的易感方面，Cheng等人将115例MS-SAB患者随机分为两组，分别接受5天达托霉素或安慰剂与头孢唑林或氯唑西林联合治疗。结果并不支持这种联合治疗，因为两组的主要结果菌血症持续时间相似（达托霉素组2.04天，安慰剂组1.65天，P¼0.4）。在包括90天死亡率在内的任何次要结果方面没有统计学差异（19%vs. 18% P¼1.0）。总之，一旦抗生素图谱可用，这些结果支持抗生素降级。

头孢唑林在MS-SAB中的应用已经得到了越来越多的证据。在一项成本效益分析中，Pliakos等人得出结论，与用于MS-SAB的抗葡萄球菌青霉素相比，头孢唑林每避免一例死亡可节约成本97157美元。在对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）感染性心内膜炎多中心队列的事后分析中，Lecomte等人发现，死亡率相似（24% vs. 29%），但头孢唑林与抗葡萄球菌青霉素相比，因不良事件（最常见的是AKI）而停药的频率较低（0%对8%）。这些结果符合之前的数据，如Bidell等人的2018年荟萃分析，该分析显示头孢唑林的死亡率更低，耐受性更好。

克林霉素的抗毒素特性可能在这一适应症中起重要作用。CASSETTE试点试验将34名患者随机分为两组，其中59%的患者接受了SAB治疗，即克林霉素+SOC或单用SOC。主要终点为第14天无SIRS的生存天数，两组之间相似（3天vs.4天）。90天时，克林霉素组没有死亡（0%），SOC组有三例死亡（18%）。虽然克林霉素组的全因腹泻率较高（47%vs.35%），但SOC组出现了唯一一例艰难梭菌相关腹泻。这些数据并不能为实践提供信息，但它们是金黄色葡萄球菌网络自适应平台试验的克林霉素领域的背景。由于其灵活和适应性设计，在新冠肺炎大流行期间提供了强有力和可靠的证据，此类平台试验取得了极大成功。我们相信，未来几年将看到有趣的发展，平台试验提供了我们在重症监护室传染病管理方面所缺少的高质量证据。

头孢曲松是否可用于MS-SAB仍有争议。先前对MS-SAB患者的队列研究表明，与头孢唑林和/或氯唑西林相比，头孢曲松的疗效更差。最近报道了两项荟萃分析，在比较头孢曲松与SOC治疗MS-SAB或MSSA感染时得出了相似的死亡率结果。所有纳入的研究都是回顾性观察性研究，因适应症和残余混杂因素而具有较高的偏倚风险。这些将反映在对其结果的任何元分析中，这些元分析只能被视为假设生成，不应告知实践。药效学研究进一步引起了人们的关注。Heffernan等人在中空纤维MSSA感染模型中研究了递增剂量头孢曲松对细菌的杀灭作用。需要2g Q12h头孢曲松方案来实现细菌杀灭和持续抑制细菌生长。这是用于脓毒症或BSI的常规剂量的两倍，不支持维持头孢曲松作为MS-SAB的最终治疗。对于这种适应症，我们建议使用氟氯西林或头孢唑林。

乐观地说，在瑞典的斯堪尼亚地区，青霉素敏感的金黄色葡萄球菌（PSSA）的流行率增加了30%。Aldman等人对618例成人PSSA-SAB患者进行了回顾性队列研究。氯唑西林和青霉素的90天死亡率相似（19%vs.13%，P¼0.24）。氯唑西林的并发症发生率明显较高（比值比，OR 2.38，95%CI 1.28–4.44；P¼0.006）。此外，90天存活且无并发症的以患者为中心的结果支持青霉素（71%vs.55%，P¼0.02）。这些结果支持对PSSA-SAB患者使用抗生素降阶为青霉素，而不是继续常规治疗。

治疗持续时间

与革兰氏阴性BSI不同，没有RCT数据建议SAB的最佳抗生素持续时间，对于无并发症的SAB标准推荐为14天，对于并发症的SAB标准推荐为28天。最近发表的两项队列研究提供了一些见解。在530名SAB患者（58%复杂SAB和18% MRSA）的单中心队列研究中，Abbas等人发现，超过14天的持续时间仅与复杂SAB患者的90天生存率较高相关，而与非复杂SAB的90天存活率无关。持续时间和复发之间没有关联。Thorlacius Ussing等人对这一问题进行了研究，纳入了来自哥本哈根地区3个队列的2205名无并发症MS-SAB患者，时间跨度为1995年至2018年。他们使用一个与治疗权重的逆概率拟合的多变量模型来解决偏倚风险。重要的是，他们评估了抗生素治疗结束后90天的死亡率和复发率，解决了抗生素治疗延迟或持续时间问题固有的不朽时间偏差风险。短疗程组的中位持续时间为8天（四分位间距，IQR，7-10），长疗程组的中位持续时间为14天（IQR为13-15）。在每个单独队列或汇总分析中，持续时间并不影响90天死亡率。这些数据令人鼓舞，因为它们开启了讨论，但不足以改变我们的实践，因为即使使用最佳统计调整方法，我们也无法通过指标排除残余偏差。医生可能会对他们认为风险较高且需要持续时间的患者进行更长时间的治疗，从而导致类似的结果。重要的是，该队列是同一组正在进行的SAB7随机对照试验的序言，对284例无并发症SAB患者进行了7至14天的比较，这有望为循证实践指南提供手段。

结束语

总之，我们介绍和回顾了SAB的当代研究，涉及的主题不限于流行病学、临床特征、多种阳性血培养、抗生素选择和持续时间。SAB很复杂，目前我们无法进一步探讨许多重要方面，包括使用达托霉素进行嗜酸性粒细胞增多症研究，使用克林霉素口服降阶治疗，使用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG-PET/CT）改善诊断，源控制，例如去除与死亡率降低相关的心脏植入式电子设备，连续阴性血培养的重要性，以及SAB患者中金黄色葡萄球菌菌尿的意义。此外，优化使用临床评分系统对患者进行分层治疗或利用超声心动图资源是一个值得自己回顾的主要研究领域。

结论

我们的综述证实，金黄色葡萄球菌在血流感染的所有原因中代表了一种特殊的病因。实际上，金黄色葡萄球菌是导致COVID-19住院患者HAI的最常见微生物，并且在大流行期间MR-SAB比率急剧上升。SAB具有持续菌血症和复发的显著风险，并且分类为复杂或非复杂仍然具有挑战性。鉴于其死亡率很高，已经研究了多种联合治疗方案，但没有显著结果。在大型和平台试验的证据出现之前，必须仔细整合临床变量和最佳可用证据，以优化患者预后。