「由于药品说明书更新滞后于医学实践，当临床中某些疾病尚无有效或更好的治疗方法，合理科学的超说明书用药为患者的治疗带来新的可能性。」为了帮助临床医生更好地了解超说明书用药，本文根据《超药品说明书用药目录 2023 版》整理了神经科用药部分内容，以供临床医生参考。表 《超药品说明书用药目录 2023 版》神经科部分用药（以下简称《目录》）注：a 《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》；b 急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识（2022）；C 卒中后认知障碍管理专家共识（2021 版）；d 2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（十一）：非阿尔茨海默病痴呆的治疗；e 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021）；f 欧盟 EMA 已批准艾地苯醌用于与 Leber 氏遗传性视神经病变有关的视觉障碍接下来对于以上「超说明书用药」的具体依据来源、用法及注意事项进行详细的说明：
01、rt-PA 用于 80 岁以上急性缺血性脑卒中（AIS）
我国未批准 rt-PA 用于 80 岁以上 AIS 患者。在 FDA 说明书中，年龄 ＞ 80 岁被列为一项警告，这是因为早期的 rt-PA 临床试验未纳入 80 岁以上的 AIS 患者，因而 80 岁以上的患者使用 rt-PA 的安全性与有效性均不明。
2012 年有一项系统评价汇总分析了 12 项实验共 7012 例患者，结果显示在 3 h 内，80 岁以上高龄患者与 80 以下患者 rt-PA 静脉溶栓效果相似 [1]。
>>《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》 [2] 并未将 ＞ 80 岁作为溶栓的禁忌证和相对禁忌证。对于在时间窗内的高龄 AIS 病人，排除静脉溶栓禁忌证后尽早行静脉溶栓治疗，可以改善病人预后，使病人获益。
02、rhTNK-tPA 用于发病 4.5 小时内 AIS 溶栓治疗
rhTNK-tPA 被批准用于发病 6 h 内的急性心肌梗死的溶栓治疗，用于 AIS 溶栓属于超说明书用药。其用于 AIS 溶栓的疗效和安全性被证明不劣于 rt-PA，并因此获得了国内外指南的一致推荐 [2～4]，更因为其可以在数秒内团注，给药更方便快捷，也受到临床关注。
03、丁苯酞胶囊用于非痴呆型血管性认知障碍（VCI）
丁苯酞具有抗血小板、抗氧化应激及改善微循环的作用，一项 RCT 研究显示 [5]，丁苯酞治疗 6个月有助于改善脑小血管病相关的轻度 VCI 患者的认知功能。
>> 中国卒中后认知障碍管理专家共识（2021 版）[6]、血管性认知障碍诊治指南（2019 版）[7] 均将其列为 VCI 治疗药物之一，但依据并不充分，还需要更多的研究来证实。
04、多奈哌齐片和卡巴拉汀胶囊用于血管性痴呆
以上两种药物均为胆碱酯酶抑制剂，在我国被批准用于阿尔茨海默病（AD）的治疗。韩国多奈哌齐说明书已批准血管性痴呆适应证。
>> 我国《血管性认知障碍的诊疗规范（2020 版）》指出：盐酸多奈哌齐、卡巴拉汀等胆碱酯酶抑制剂、美金刚等可用于血管性痴呆的治疗 [8]。《2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南》推荐这两种药物可用于治疗重度 VCI 和 AD 伴脑血管病 [9]。而《血管性认知障碍诊治指南（2019 版）》推荐意见为：胆碱酯酶抑制剂与 NMDA 受体拮抗剂用于 VCI 的治疗效果有待进一步临床评价，对于 VCI 合并 AD 的混合性痴呆，胆碱酯酶抑制剂与美金刚也是治疗选项。
05、多奈哌齐片用于路易体痴呆（DLB）
荟萃分析 [10，11]显示，多奈哌齐可以改善 DLB 患者的认知功能和日常活动。多奈哌齐于日本被推荐用于治疗 DLB 的唯一一线用药。我国指南也推荐其用于 DLB（Ia 类证据，A 级推荐）[12]。
06、吗替麦考酚酯（MMF）用于视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）
吗替麦考酚酯（MMF）为 T 细胞免疫抑制剂，能特异性抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸（1MPDH）的活性，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。MMF 能减少 NMOSD 的复发和减缓神经功能障碍进展（B 级推荐）[13]。
07、艾地苯醌片治疗与 Leber 氏遗传性视神经病变 (LHON) 有关的视觉障碍
欧盟 EMA 已批准艾地苯醌用于与 LHON 有关的视觉障碍。本病目前暂无特效治疗手段，成功率有限，临床治疗方法主要包括直接增强线粒体功能和阻止氧化损伤。
艾地苯醌是一种短链泛醌，具有抗氧化作用，并可将线粒体电子直接携带到线粒体复合体 Ⅲ，促进胞内 ATP 的产生，进而激活视网膜神经节细胞以促进视力恢复。
08、人免疫球蛋白注射剂用于 CIDP
FDA 批准人免疫球蛋白用于 CIDP，同时也获得了欧洲指南和我国专家共识的推荐 [14]。用法：400 mg/kg/d，静脉滴注，连续 5 d。疗效通常可维持 3～4 周，之后需要定期维持。
目前尚缺乏统一的维持方案，可根据患者用药后无力的变化，个体化定期使用，每 1～2 个月输注 1 次，每次 3～5 d。维持治疗时，可考虑皮下注射剂型，其疗效和静脉注射相似，长期治疗时更为方便。价格昂贵是影响其长期使用的主要因素。
09、吡仑帕奈片用于原发性全身性强直阵挛性癫痫发作的辅助治疗（≥ 12 岁）
吡仑帕奈作为第三代抗癫痫药，在我国被批准用于成人和 4 岁以上儿童癫痫部分性发作的患者（伴有或不伴有继发性全面发作）的治疗。
我国最新的癫痫诊疗指南将其作为局灶性癫痫的一线用药和添加药物，而对全面性强直-阵孪发作，一线药物包括丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平和左乙拉西坦，其仅作为可添加药物之一 [15]。
10、依维莫司片用于适用于结节性硬化症（TSC）相关部分性癫痫的 2 岁及以上儿童和成人患者的辅助治疗
依维莫司作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制药，可用于伴 TSC 的需要治疗干预但无法进行根治性手术切除的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者的治疗，美国 FDA 还批准其用于辅助治疗成人和 2 岁及以上儿童 TSC 相关的癫痫部分性发作。
TSC 属于我国 2019 年公布的第一批罕见病之一，其临床表现多种多样，其中以 TSC 相关性癫痫（TRE）最为常见, 发病率占 70%～90%，在 TRE 中，70% 为药物难治性癫痫 [16]。
2016 年发布的依维莫司临床 Ⅲ 期有效性和安全性试验 EXIST-3 显示：与安慰剂相比，依维莫司血清谷浓度维持在 9～15 mg/L 可显著降低 TSC 综合征和难治性癫痫患者的癫痫发作频率，且安全性尚可 [17]。目前，依维莫司在 TSC 相关 SEGA 的临床治疗应用较多，但在癫痫等方面的治疗仍处于临床试验阶段。
11、普萘洛尔片用于特发性震颤和预防偏头痛
普萘洛尔用于上述适应证已获 FDA 批准。我国指南将其列入特发性震颤经典一线用药之一 [18]。用法：一般建议从小剂量开始（10 mg/次、2 次/d），逐渐加量（5 mg/次）至 30～60 mg/d 即可有症状改善，一般不超过 360 mg/d，维持剂量为 60～240 mg/d。标准片 3 次/d，控释片 1 次/d，早晨服药，在 2 h 内可明显地降低震颤的幅度。
β 受体阻滞剂可以预防成人偏头痛，对头痛频率、程度、持续时间均有明显改善，普萘洛尔疗效最为确切，美托洛尔次之 [19]。
12、他克莫司胶囊用于重症肌无力（MG）
他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的 MG 患者，特别是 RyR 抗体阳性者。他克莫司起效快，一般 2 周左右起效，疗效呈剂量依赖性。使用方法 [20]：3 mg/d，分 2 次空腹口服，或按体重 0.05～0.10 mg/（kg·d）。
建议：可于服药或者调整药物剂量 3～4 d 后筛查血药浓度，理想谷浓度为 2～9 ng/mL。主要副作用包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。
13、莫达非尼胶囊用于发作性睡病
莫达非尼（MOD）于 1990 年在法国上市，欧洲药品管理局（EMA）和美国 FDA 首先批准其用于治疗发作性睡病，此后 FDA 还批准其用于阻塞性睡眠呼吸暂停和轮班工作睡眠障碍引起的过度嗜睡。
《目录》中的莫达非尼是我国自主生产的胶囊剂型，批准的适应证是用于阻塞性睡眠呼吸暂停引起嗜睡成年患者的促醒，用于发作性睡病属于超说明书用药。根据我国指南 [21]，其用于发作性睡病的具体用法：初始剂量 100 mg/d，此后每 5 天增加 50～100 mg，直至达到标准剂量 200～400 mg。
《超药品说明书用药目录（2023 年版）》由广东省药学会于 2023 年 7 月 4 日发布。本目录为在《超药品说明书用药目录（2021 年版）》基础上的新增用法，《超药品说明书用药目录（2022 年版）》完整版请在广东省药学会官网（http://sinopharmacy.com.cn/）下载。超药品说明书用药又称「药品未注册用法」「药品说明书外用法」，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。由于药品说明书更新滞后于医学实践进步，某些情况下临床治疗尚无有效或更好的治疗方法，合理科学的超说明书用药为患者的治疗带来新的可能性。因此超说明书用药并不等同于不合理用药，但同时，某些超说明书用药的有效性和安全性尚未得到充分验证，存在未知风险。超说明书用药均需基于科学合理的证据。医师法也强调「医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗」。本文根据广东省药学会发布的《超药品说明书用药目录（2023 年版）》，将其中的神经科超说明书用药进行了总结，有助于神经科医生了解最新进展，对于适用人群，在取得患者明确知情同意后可考虑使用。更多精彩内容欢迎关注「丁香园神经时间」
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