出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是指急性脑梗死（acute ischemic stroke，AIS）后缺血区血管重新恢复血流灌注导致的出血，包括自然发生的出血（自发性HT）和采取干预措施（静脉溶栓、机械取栓，等）后的出血（继发性/治疗性HT）。颅内出血包括脑实质外（脑室内、硬膜下和蛛网膜下腔）出血和脑实质内出血，后者可以是小点状溢血，称为出血性梗死（Hemorrhagic infarction，HI），也可以是梗死内有占位效应的血肿，即脑血肿形成（parenchymal hemorrhage，PH），所有这些都被称为HT。此外，基于出血的影像学表现和是否有相关的神经功能恶化，可分为症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）和无症状性颅内出血。HT不仅与脑梗死预后不良相关，也是脑梗死后再灌注治疗使用不足的重要原因。再灌注治疗后HT在最初24h内发生率较高，临床试验和前瞻性脑卒中登记中，阿替普酶静脉溶栓后sICH的发生率为2%至7%，这与sICH的定义差异有关。然而，有影像学证据的出血发生率要高得多。在一项溶栓试验（ECASS、ATLANTIS、NINDS和EPITHET试验）的Meta分析中，安慰剂治疗患者的发生率为24.2%，接受阿替普酶治疗的患者为32.5%。此外，在接受静脉溶栓治疗的患者中增加机械血栓切除术与HT风险的明显增加无关。但探索性数据表明，机械血栓切除术可能促进早期CT成像时提示大面积梗死患者的HT。文中综述AIS再灌注治疗后HT高危患者的有效筛选、病理生理机制研究及防治措施的探索等相关领域研究进展。
1、血管再通治疗后HT的危险因素与风险评估
1.1 阿替普酶溶栓后HT的危险因素与风险评估
临床研究发现，延迟启动阿替普酶治疗、较高的基线葡萄糖水平、糖尿病、心房颤动、高血压病、高龄、脑卒中严重程度、入院CT提示的早期梗死征象和致密脑动脉征象、大面积脑梗死、过度饮酒史、7d内短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）发作史等，是溶栓后HT的相关危险因素。基于这些因素，建立了多种临床风险评估模型用于预测接受静脉阿替普酶治疗患者的HT风险，包括SEDAN评分、GRASP评分、SITS评分和I-评分等，根据这些预测模型，出血风险最高的患者仍然可以从阿替普酶治疗中获益，目前的预测模型尚不能被用于排除患者接受阿替普酶溶栓治疗。
1.2 机械取栓后HT的危险因素与风险评估
机械取栓在大血管闭塞型AIS中显示出明显的临床疗效。5项试验（MR CLEAN、REVASCAT、ESCAPE、SWIFT PRIME和EXTEND-IA）显示，对于AIS患者，与阿替普酶静脉溶栓不均比较，机械取栓的疗效和安全性更优。机械取栓治疗后可以达到80%的高再灌注率，发生HT概率为11.6%，病死率或有症状的HT在静脉注射阿替普酶治疗和阿替普酶联合机械取栓治疗之间没有增加。
导致机械取栓后HT的常见危险因素包括吸烟、Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）较低、使用全身麻醉、血管造影上存在不利的侧支循环、血管造影早期静脉充盈以及血栓的迁移，等。维生素K拮抗剂和高尿酸水平也是可能的危险因素，高龄和美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）高分是导致取栓后HT的相对重要的危险因素。病前口服抗凝剂和出现严重脑白质疏松与机械取栓后的症状性HT无明显关系。
TICI-ASPECTS-葡萄糖（TAG）评分是脑缺血溶栓治疗（thrombolysis in cerebral ischaemia，TICI）评分、ASPECTS评分和葡萄糖水平的综合评分，与机械取栓后症状性HT有关。
2、血管再通治疗后HT的病理生理机制
2.1 阿替普酶溶栓后HT的病理生理机制
溶栓后HT的病理生理机制尚不完全清楚，目前认为包括以下几个方面。①脑缺血/再灌注损伤导致自由基激活：激活的自由基包括活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）。低浓度的ROS作为氧化还原信号分子，在生理条件下维持生物功能，而脑缺血产生的高浓度ROS超过抗氧化防御系统时，可通过各种途径加重脑损伤。ROS既可以促进谷氨酸释放和钙超载，产生神经毒性；也可以通过激活黏附分子、促进白细胞浸润和释放多种细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）和白细胞介素（IL）-1β、IL-6等，导致细胞坏死和凋亡。高浓度的RNS可以通过诱发基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）激活、介导血脑屏障损伤、扩大梗死体积、促进炎症和细胞凋亡等途径参与HT的发生。②神经炎症及自身免疫：神经炎症发生在缺血性脑卒中之后，参与介导血脑屏障破坏并诱发HT。研究发现趋化因子、炎症细胞、炎症细胞因子和补体在调节血脑屏障破坏中起重要作用。多种趋化因子导致单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞的大量募集，募集的白细胞既可以通过释放各种炎症因子和ROS扩大缺血性损伤，也能通过促进MMP-9激活，导致血脑屏障破坏，继而导致微血管基底层水解；抑制补体系统可以减少急性期的梗死体积、功能障碍、抑制血栓形成、内皮细胞活化和白细胞迁移。此外，阿替普酶溶栓在给药后1h内可诱导循环中的中性粒细胞和T细胞快速激增，这些活化的免疫细胞与脑血管内皮存在物理联系，可能有助于脑出血的发展。③重塑因子介导的影响：缺血后的血管生成可能是导致缺血后神经元损伤的病理过程，也可能是限制缺血性损伤的机制，亦或是恢复组织功能的机制。血管生成过程中，重塑因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）和MMP-9，在缺血的慢性阶段发挥重要作用。然而，这些因素在急性期的水平交替变化可介导血脑屏障破坏，诱发HT。小鼠模型中，阿替普酶处理激活了炎症、VEGF和MMP-9信号传导。MMP-9已被证明在基底层IV型胶原的破坏中发挥重要作用。基底层破坏导致了大分子物质渗入脑间质，由此产生的离子梯度可诱发间质水肿，称为血管源性水肿。血管源性水肿可导致邻近组织病变，在大面积梗死的情况下，有很高的HT风险。④磺酰脲受体1-瞬时受体电位美拉他汀4（SUR-1-TRPM-4）的激活作用。在临床研究和大鼠脑卒中模型中，SUR-1-TRPM-4信号通路在神经血管单元的各种细胞成分中上调。研究表明，阿替普酶可打开SUR-1-TRPM-4信号通路，并诱导MMP-9阶段性分泌，从而调节SUR-1-TRPM-4信号通路的活性，导致毛细血管破裂和二次出血，造成更大的组织破坏。⑤阿替普酶的直接毒性：临床研究发现，不通过静脉溶栓直接进行机械取栓，与静脉溶栓后续贯进行机械取栓比较，HT的发生率较低，提示阿替普酶可以直接导致HT的发生。
2.2 机械取栓后HT的病理生理机制
血管造影显示存在不利的侧支循环是机械取栓后HT的主要原因之一。缺血性脑卒中后通过血管生成产生的侧支供血受到各种趋化因子和生长因子的刺激，供应缺血边界和促进缺血性脑卒中后的功能恢复。缺血性脑卒中前是否有侧支循环形成以及侧支循环形成的机制仍不清楚，当再通失败时，也更容易发生严重的HT，提示急性再灌注压力可能需要侧支循环的缓冲，在侧支循环不佳的情况下更有可能诱发HT。采用粗略缝合的直接动脉损伤模型研究显示VEGF和MMP-9上调可导致大鼠脑卒中模型中机械取栓诱导的血脑屏障破坏，VEGF和MMP-9对侧支血管生成的影响可能是取栓后HT的原因。
因为机械取栓设备导致的血管内皮病变可能是出血的原因之一。有研究显示，在血栓的组织学分析中可以发现血管壁成分，在机械取栓后的MRI随访中也可发现血管壁增强。
3、再灌注后HT的防治
3.1 再灌注后HT的预防策略
3.1.1 针对HT潜在分子机制的神经保护药物
多种机制共同参与再灌注后HT，调节这些不同的病理生理机制可能成为预防HT的有效治疗策略。MMP-9在HT中具有关键作用，以MMP-9为靶点的药物可能是有效的神经保护剂。米诺环素可降低血浆MMP-9水平，减少梗死和HT发生，已有多项临床试验及系统回顾显示，米诺环素与阿替普酶联合使用对治疗AIS可能有效。依达拉奉是一种自由基清除剂，也可在MMP-9信号传导中发挥作用。在局灶性脑缺血大鼠模型中，组织型纤溶酶原激活物（tPA）与依达拉奉联合治疗可能会抑制脑微血管内和周围的MMP-9表达，使基底膜免受过量自由基和MMP-9的影响，从而保护脑部微血管的完整性，减轻血脑屏障损伤，减少HT发生和促进功能改善。格列本脲是SUR-1-TRPM-4信号通路的特异性阻断剂，激活脑内皮细胞中，tPA诱导MMP-9的阶段性分泌，并激活SUR-1-TRPM-4信号通路。因此，格列本脲作为MMP-9的部分抑制剂，有望使接受tPA治疗的脑卒中患者获益。
脑缺血引起的炎症导致了HT和再灌注损伤，并使与tPA治疗有关的脑卒中患者的临床结局恶化。纳他利珠单抗是一种针对黏附分子极迟抗原-4（VLA-4）的抗α4-整合素的单克隆抗体，导致白细胞（不包括中性粒细胞）穿越血管内皮的迁移减少，在减少炎症病变方面非常有效。芬戈莫德是一种鞘氨醇类似物，与鞘氨醇-1-磷酸受体结合，抑制淋巴细胞从淋巴结中释放，并限制其再循环。在血栓栓塞性MCAO动物模型中，芬戈莫德联合tPA治疗可减轻神经功能障碍，减少梗死体积和发生HT。他汀类药物被认为具有抗炎和抗氧化作用，从而降低颅内出血的风险。在动物模型中早期低剂量使用辛伐他汀和阿托伐他汀可以通过其抗炎作用，如抑制MMP表达水平和保护血脑屏障的作用从而降低HT。
针对多种潜在的分子途径、具有多元化保护机制的治疗药物是预防HT的理想选择。丙种球蛋白可以通过对神经保护、抑制神经炎症和抑制VEGF减轻血脑屏障的破坏发挥保护急性局灶性脑缺血的作用。静脉注射重组丙种球蛋白可显著减少脑梗死和水肿体积，抑制HT，并改善延迟给予阿替普酶治疗的血栓栓塞大鼠的运动结局。
黄体酮是一种性类固醇激素，在缺血性脑卒中模型的tPA治疗后可减弱HT，腹腔注射黄体酮可减少脑梗死和水肿体积，通过抑制VEGF、MMP-9和MMP-3的活性和炎症，抑制HT。
3.1.2 新的溶栓药物
最近发现了一些新的溶栓剂，其效果可能优于阿替普酶。去氨普酶被认为是一种理想和有前途的阿替普酶替代品，去氨普酶表现出最小的神经毒性、更高的纤维蛋白选择性及特异性和较长的半衰期。然而，一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（DIAS-4），入选了发病3-9h的AIS患者，结果显示，症状性HT发生率在去氨普酶组和安慰剂组的组间是相同的。
葡萄穗霉属微孢子门三苯基-7酚（SMTP-7）作为候选溶栓剂，可以促进尿激酶催化纤溶酶原转化为纤溶酶。动物实验中显示其可增强溶栓，并通过抑制促炎症细胞因子的作用减轻再灌注后的神经炎症，可降低梗死体积、HT发生率、死亡率和神经功能障碍发生率。
替奈普酶是阿替普酶生物工程改造的变异体，具有更长的半衰期和更高的纤维蛋白选择特异性。这些特性使替奈普酶具有更完整的血栓溶解能力和更少的出血并发症。一项III期临床试验（EXTEND-IA TNK试验）对比了缺血性脑卒中发生后4.5h内接受替奈普酶和阿替普酶治疗的AIS患者，结果显示替奈普酶组的再灌注率更高，24h后的临床改善也较阿替普酶组更好。而另一项III期临床试验，挪威替奈普酶脑卒中试验（NOR-TEST）显示在更大的患者群体中，替奈普酶的疗效和安全性与阿替普酶相似。因此，目前尚无法提供替奈普酶优于阿替普酶的结论性证据，更多的临床研究仍在进行中。
3.1.3 血压管理
较高的血压可能对不完全再灌注的患者有益，因为可以促进缺血区和缺血半暗带的灌注，但这种过度灌注可能导致完全再灌注的患者出现脑水肿和HT。观察性研究发现，血压升高以及血压波动大的患者发生HT的风险增加，表明血液动力学与HT之间存在联系。目前指南建议，无论溶栓还是血管内介入，都要将血压维持在180/105mmHg（1mmHg=0.133kPa）的阈值以下。然而，鉴于机械血栓切除术的高再通率，前血栓切除时代的血液动力学目标可能已不再适用。临床观察在再灌注成功患者的平均收缩压较低，表明再灌注损伤的阈值可能因再通状态不同而不同。有研究发现，与接受允许性高血压（<180mmHg）控制的患者比较，接受中度（<160mmHg）和强化（<140mmHg）血压控制的患者在3个月内显示出更好的功能结果和更低的病死率。但目前缺乏严格的临床证据，最佳的再灌注治疗后的血压控制目标仍未确定。治疗过程中存在患者的个体因素，如再灌注的程度、梗死的大小、旁路的状况、血流动力学状态等多种复杂因素。因此，在再灌注治疗后的血压管理方面需要个体化考虑。
3.2 再灌注后HT的治疗策略
治疗缺血性脑卒中患者再灌注后出血的一般原则与治疗自发性脑内出血的原则相似，包括必要时提供心血管和呼吸支持、血压管理、监测神经系统的恶化、防止血肿扩大、治疗颅内压升高和出血引起的包括癫间发作等其他并发症。对于阿替普酶治疗24h内伴有低纤维蛋白原血症的sICH患者，使用凝血酶逆转剂可能获益。目前建议的逆转凝血病的药剂包括冷冻血浆、血小板、凝血酶原复合物浓缩液、新鲜冰冻血浆、维生素K、活化因子VII、抗纤维蛋白溶解剂，等。血压管理应贯穿HT预防及治疗全程，对于已经发生脑实质性血肿且为血肿扩大高风险的患者，严格控制血压被认为可以减少血肿扩大，且与神经功能结局的改善有关。目前神经外科手术干预仍缺乏前瞻性数据指导，实践中必须仔细权衡快速手术减压与医源性损伤的风险和益处。然而，并非所有的sICH患者都能从治疗中获益，大体积血肿患者的预后常很差，任何积极治疗均不能带来益处。
4、未来研究方向
血管再通治疗后的症状性HT常预示灾难性后果。再通疗法中，静脉溶栓被证实可以增加HT的发生率，尤其是在大面积梗死患者中。而根据随机对照试验的结果表明，机械取栓未被证明可能增加HT。目前的临床实践中，基于明确的病理生理机制及临床危险因素，更好地描述HT患者的特征至关重要。只有正确理解这些机制及危险因素，临床医生才能做出最有效的血管再通治疗决定，预防并尝试控制HT的发生。一些神经保护药物由于能作用于多种潜在的HT分子机制，在防治HT中越来越受到关注，优于阿替普酶的新型溶栓剂也正在研究中。未来的研究应通过将再灌注疗法联合有效保护剂，精准制定个体化血压控制目标等策略，减少HT发生率，促进神经功能恢复。
作者：李璐 李长清（重庆医科大学附属第二医院神经内科）
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