淋巴细胞性间质性肺炎

胸科之窗

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马志明

广州市胸科医院

淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）是一种良性淋巴细胞增殖性疾病，其特征是淋巴细胞和浆细胞在肺部浸润。Carrington和Liebow[1]在1966年的摘要中首次提出LIP，该摘要详细描述了4名成人和1名儿童的肺部疾病，他们的肺部有大量淋巴浸润。几年后，这些研究者在一篇题为“蛋白异常血症相关的弥漫性肺淋巴网状浸润”[2]的文献中发表了他们对另外17例患者的诊治经验，并提供了更具体的描述，使LIP能够与其他淋巴细胞浸润性疾病相鉴别[3 ] （框1）。2013年ATS和ERS更新的IIP分类中，将LIP归类为罕见IIP [4]。 

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病因

LIP可以为特发，但较罕见。LIP通常与自身免疫性疾病有关，如原发性干燥综合征、常见变异性免疫缺陷疾病（CVID）、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮以及混合性结缔组织病（MCTD）[5]、慢性活动性肝炎、重症肌无力、自身免疫性甲状腺疾病等。感染性疾病也可引起LIP，如HIV病毒和EB病毒。其他原因包括异基因骨髓移植[6]、Castleman病[7]、Hashimoto病[8] 、重症肌无力[9]。约25%的LIP病例与干燥综合征相关，一些研究估计，1%的干燥综合征患者在疾病过程中出现LIP[10]。Louza等[11-13 ]研究显示，风湿疾病相关的LIP患病率也很高，其主要病因依次为Sjögren综合征/干燥综合征（42%）、HIV感染（17%）、淀粉样变（17%）、继发性淀粉样变相关的Sjögren综合征（11%）、特发性（8%）和系统性红斑狼疮（5%）。值得注意的是淀粉样变相关的LIP具有相对较高的患病率，因为在大型横断面研究中没有对其进行描述[14-15 ]。

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发病机制

目前LIP的精确发病机制尚不明了。LIP被认为属于良性肺淋巴增生性疾病（表1），代表对多种刺激的非特异性反应，并与多种与丙种球蛋白异常和淋巴细胞浸润相关的系统性和感染性疾病有关 [3]。Liebow和Carrington[2] 的里程碑式研究强调了LIP与丙种球蛋白异常的关系。随后，大约80%的患者发现了蛋白异常。大多数患者有多克隆高丙种球蛋白血症，尽管约10%的病例也报告有低丙种球蛋白血症[2, 13, 16 -17 ]。单克隆增生的患者更可能患有低度非霍奇金淋巴瘤[18]。目前尚不清楚丙种球蛋白血症是否是LIP病因的始发事件，或者其他促发因素（例如病毒）是否会导致免疫异常，进而造成损害[19]。先前已经假设浸润的浆细胞大量产生过量的免疫球蛋白[2, 9 ]。然而，一些研究证据表明，在高丙种球蛋白血症之前发现B细胞数量增加，提示B细胞活化是异常浆细胞活动的前兆[20]。

许多自身免疫现象的相关性表明LIP本身是一种自身免疫性疾病，并且LIP被纳入以自身免疫为特征的间质性肺疾病的暂定标准[12-13, 21]。如上述约25%的LIP病例与干燥综合征有关。LIP患者的肺部病变类似于干燥综合征患者泪腺和唾液腺中的淋巴细胞浸润。类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性肌炎患者相关性LIP也有描述[8,17, 22-25]。

LIP也与感染诱因密切相关，可能代表了对HIV感染的一种特殊肺部反应[12,26,27,28]，因为影像学上较严重的浸润与更好的生存率相关，可能提示维持对HIV更强烈反应的能力。LIP在HIV儿童中尤其常见[29-30]，被认为是一种获得性免疫缺陷综合征（AIDS）（定义于13岁以下患儿的疾病）。此外，近50%存在弥漫性浸润性淋巴细胞增多综合征（DILS）的HIV患者被发现患有LIP[31–33]。DILS在临床和组织学上与干燥综合征相似，尽管浸润主要由CD81（分化簇8）组成，而不是CD41（分化簇4）淋巴细胞。数据还表明，在宿主免疫系统失调的情况下，EBV感染可导致细胞增殖[12,34]。同时感染EBV和HIV可导致BALT增殖增加，并增加LIP发生的风险[12]。

也有证据表明LIP的发生具有遗传倾向。有几个家族性队列表明为常染色体显性遗传[35-36]，具有不完全的外显率遗传模式，但具体的遗传多态性尚未确定。据报道，HLA-DR（人类白细胞相关性抗原-D）在非免疫细胞中的异常表达以及由此产生的生长因子β过度转化在一些患者的LIP发病机制中起作用[37]。

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流行病学

LIP 好发于女性，男性与女性的比例为1.00:2.75。而特发性LIP以男性多见，而女性则自身免疫疾病相关的LIP多见[10, 13,17]。儿童没有种族优势；大多数LIP并HIV阳性的成年患者为黑人，而LIP且HIV阴性的成年患者为白人[2,12,13,28]。所报道的患者中有四分之三无吸烟史。

非HIV相关性LIP确诊时的平均年龄在30-50岁之间，尽管已有儿童和老年病例报道[17-18,38]。艾滋病毒相关性LIP最常见于儿童，16%至50%的HIV感染儿童在出生后第二年或第三年内发生LIP[29-30]。

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主要病理表现

LIP的主要病理特征是密集的间质淋巴细胞浸润，其小叶间隔和肺泡间隔扩大和增宽[39]。浸润细胞通常呈多形性，由小淋巴细胞与不同数量的浆细胞、免疫母细胞、巨噬细胞和偶尔的组织细胞混合而成。可以看到肉芽肿和巨细胞，但并不常见（图1）[12,40-41]。表达CD3的T细胞在间质中较为显著，而表达CD20的B淋巴细胞结节性淋巴聚集形成生发中心，发生在50%的特发性和结缔组织相关型LIP患者，在HIV患者中不太常见[39,42]。这种模式存在于淋巴管周围区域，如肺泡间隔（对应于HRCT上的毛玻璃影）、间质间隔、支气管血管周围区域（对应于HRCT上的小叶中心结节）和胸膜下肺区（图1和图2）[39,42]。炎症浸润可累及小气道和血管，但未见坏死或血管破坏[43]。大多数LIP患者存在多核巨细胞和/或形成不良的非坏死性肉芽肿，但通常不明显且排列松散[16,39-40,44-45]。肺囊肿常见在影像学研究中，病理标本中未发现。这些囊肿很可能是细支气管周围细胞浸润导致狭窄、空气潴留和远端气道扩张的影像学特征[16,46,47]。病程后期，LIP可显示不同数量的间质纤维化和蜂窝，但这是一种不常见的病理特征[16]。免疫组化检查、分子研究或两者都有必要显示淋巴群中的多克隆性，从而将LIP与淋巴瘤区分开来[43-44]。也必须尽力排除感染原因。 

滤泡性细支气管炎和LIP之间存在重叠。LIP可伴有滤泡性细支气管炎，但滤泡性毛细支气管炎通常缺乏广泛的肺泡间隔浸润[39-40,48]。因此，当两种疾病同时存在时[49]，可使用术语弥漫性淋巴增生（diffuse lymphoid hyperplasia ，DLH）。结节性淋巴增生（NLH），以前称为假淋巴瘤（不再使用的术语），LIP也有类似的细胞浸润，导致一些临床医生推测LIP可能是其间质对应物。一般来说，DLH和NLH可能很难与BALT型低度边缘区淋巴瘤区分，需要免疫组织化学和分子研究来排除[12,45,50]。

LIP的病理鉴别诊断包括细胞NSIP和过敏性肺炎（HP）。HP通常以支气管为中心，在气道周围和肺泡壁有松散形成的肉芽肿或巨细胞。LIP具有更加弥漫和丰富的浸润。如果肉芽肿出现在LIP，则是一个次要的组成部分。此外，HP中的机化性肺炎比LIP中更常见[49]。细胞性NSIP很难与LIP区分，因为两者都弥漫性累及肺泡，不易侵犯气道[12,51]。然而，LIP中的浸润通常更广泛。

图1. 肺楔形活检.明显的炎症性浸润致肺实质弥漫性受累，使间质扩张（苏木精和伊红，原始放大倍数×30）。

图2. 肺楔形活检。炎性浸润由淋巴细胞和浆细胞的单核细胞浸润组成。相邻肺泡内有散在的肺泡巨噬细胞（苏木精和伊红，原始放大倍数×400）。

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临床表现

LIP症状通常呈隐匿性发作，症状持续时间通常在明确诊断前2个月至12年不等，通常超过3年[16,13-17]。LIP可能为偶然诊断[46,52]，尽管大多数患者在劳累时会出现呼吸困难和干咳症状[26,37,38,46]。患者也可能会出现胸膜炎性胸痛[32,38]和全身症状，如发热、体重减轻、疲劳和盗汗[18,53]。体检通常以肺部听诊闻及湿啰音为多见[9,17,19,38]，也可闻及呼气相延长伴喘息[9]。很少有报道出现杵状指（趾）[9,19,28]。肺外表现，如外周淋巴结病、肝肿大或脾肿大，并不常见，应促使进一步调查可能的淋巴瘤或其他诊断[2,13,27]。

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影像学表现

LIP影像学主要表现为磨玻璃衰减、边界不清的小叶中心结节和胸膜下结节（框1）[10]、支气管血管束增粗、小叶间隔增厚、囊性气腔和淋巴结肿大（图3-10）。当影像学上出现反晕征时，在鉴别诊断中也应考虑LIP[54]。不常见的表现包括大结节、肺气肿、气腔实变、支气管扩张、结构性肺病、蜂窝征和胸膜增厚[15]。Louza等[11]研究发现，97.2%的病例主要表现为肺囊肿。囊肿典型为双侧，在肺实质内呈随机弥漫性分布，大小为5-10mm，通常小于3cm。囊肿边缘呈圆形，壁薄（见图6-8）。LIP中的囊肿大小和形状以及囊壁的厚度有所不同，囊肿数量不多，肺部受累不到10%，并与GGO重叠。大多数囊肿为多分隔，周围肺实质正常。Johkoh等[15] 发现囊性气腔出现在68%的患者，平均大小为6.4 ± 2.9 mm， 这些囊肿为双侧，主要呈随机分布。囊肿的存在可能有助于鉴诊LIP和淋巴瘤[55]。

囊肿可能由血管阻塞引起的缺血、阻塞后的细支气管扩张或细支气管周围淋巴细胞浸润引起的细支气管压迫和单向阀机制引起的亚段过度膨胀引起[10, 14-15,55]。

Johkoh等[15]的研究中显示所有患者都存在GGO，而Louza等[11]研究发现只有36%的患者存在GGO（图3）。在这两项研究中，GGO为双侧弥漫性。Johkoh等研究发现所有22例患者和Louza等的研究中显示的41.7%患者均存在小叶中心结节。Louza等的病例中所显示的结节影分布与Johkoh等的发现一致，大多数呈双侧和弥漫性。4例患者表现为钙化结节，均为淀粉样变。在另一例淀粉样变患者中，观察到空洞结节，可能与淀粉样变有关（图9）。

HRCT上的特征可能因相关基础疾病而异。囊肿通常与潜在的干燥综合征相关，通常是其主要的发现[48]。肺淀粉样变偶尔与LIP相关，也与干燥综合征相关[56]。在先天性免疫缺陷患者中，LIP患者胸部CT最常显示为斑片状GGO，而在艾滋病患者中，其LIP通常表现为多发结节[48]。在HIV阳性的LIP儿童中较常见支气管扩张[49,57]，但在其他LIP中并不常见。在所有类型的LIP中胸膜受累、致密实变和蜂窝征均不常见[18,47,49]。

图3. LIP患者胸部CT显示血管周围囊肿（黑色小箭头）伴GGO（黑色长箭头）。

图4. LIP患者胸部CT显示血管周围囊肿（黑色小箭头），伴有广泛性GGO（黑色长箭头）和支气管壁增厚（红色箭头）。

图5.LIP患者胸部CT显示血管周围囊肿（黑色箭头）。

图6. 女性患者，54岁， Sjögren综合征相关性LIP。轴向（A）、冠状（B）、矢状（C）和最小强度投影（D）胸部CT扫描显示多个呈随机分布的双侧肺囊肿。

图7. 女性患者，64岁，Sjögren综合征相关性LIP。最小强度投影描胸CT轴位（A、B）和冠状位（C） 重建显示多个双侧肺囊肿，呈随机分布。

图8.患者男性，64岁。特发性LIP。胸部CT扫描显示多发囊肿呈随机双侧分布，伴有边界不清的GGO和实变。

图9.患者女性，50岁。淀粉样变性相关性LIP。胸部CT扫描显示多发空洞结节伴肺囊肿。

图10.患者41岁，女性，Sjögren综合征相关性LIP。胸部CT扫描显示支气管血管周围增厚伴多发小结节。

Hanafiah等[58]报道1例LIP患者，其胸部CT显示沿支气管血管束分布的小囊肿。患者表现为慢性咳嗽和呼吸困难并伴有I型呼吸衰竭。主诉眼睛干燥和口干；Schirmer试验呈阳性。实验室检查显示贫血、血小板增多、血沉增快、C反应蛋白水平升高以及抗核抗体阳性、抗Ro抗体阳性。患者被诊断为原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome）。HRCT显示弥漫性支气管血管周围增厚，伴有结节性磨玻璃样阴影和沿支气管血管束周围分布的囊肿（图6）。HRCT上LIP表现为双侧病变，呈弥漫性或下叶占优势。常见表现为支气管血管束增粗和小叶间隔增厚、磨玻璃样阴影、边界模糊的小叶中心结节和多发囊肿。囊肿见于高达80%的病例，最常见位于血管周围，数量有限，其大小＜3 cm。本例显示LIP影像学表现，囊肿不太典型，多集中在支气管血管束周围，其体积小，数量多。临床医生应该注意LIP的这种表现。

图11. 轴位（A和B）和冠状位（C）HRCT图像显示支气管血管周围束增粗及沿其分布的磨玻璃样结节影伴多发小囊肿。图（D）显示右中叶支气管血管周围的囊肿。

Dong等[59]对比了原发性干燥综合征-LIP（pSS-LIP）与其它pSS-ILD 的影像学特点，显示pSS-LIP患者最常见的HRCT表现为囊肿（100%），其次是磨玻璃影（73.3%），结节影（73.3%）（图7）。与pSS-ILD患者相比，pSS-LIP患者肺结节阴影的发生率显著较高，而网格阴影的发生率显著较低。与基线CT相比，三级pSS患者治疗后的囊肿数量、最大直径和直径均呈增加趋势。GGO变化与是否使用糖皮质激素（GC）呈正相关，与GC治疗剂量呈负相关。此外，囊肿最大直径的年变化率和使用CTX也呈正相关；囊肿总直径的年变化率和使用CTX之间呈正相关。与Dong等的研究相似，Baharuddin等[60]报道1例无症状pSS—LIP患者，其影像学表现见图8，肺活检显示小叶间隔明显纤维化，弥漫性间质和支气管周围淋巴浆细胞浸润，伴有散在的嗜酸性粒细胞。 

图12.原发性干燥综合征-LIP（pSS-LIP）患者GGO。A双肺无GGO；b双侧弥漫性渗出影；c局部渗出影。

图13. 患者53岁，女性，pSS-LIP。选择性初次CT扫描（a）和6年后CT扫描，显示双肺弥漫性支气管血管周围增厚，磨玻璃样改变，伴沿支气管血管束分布的小囊肿。

Kawaguchi等[61]报道1例以磨玻璃样结节为初次发现的LIP。患者为65岁女性，既往体健。体检及实验室检查正常。胸部CT显示右肺下叶（S6）有一个直径为1.5cm的磨玻璃结节（图14）。3个月后，结节的大小略有增加。为了明确诊断，进行了经VATS电视胸腔镜手术，病理结果显示弥漫性淋巴滤泡增生，小淋巴细胞和浆细胞浸润肺泡隔，滤泡毛细支气管炎（图15A）。组织中见许多淋巴滤泡，肺泡间隙有淋巴细胞渗出（图15B）。免疫组化显示，滤泡区CD20阳性，CD3阳性T细胞浸润肺泡壁（图16）。κ或λ阳性细胞呈无单克隆生长。支气管上皮间可见少量淋巴细胞浸润。根据这些病理结果，考虑了LIP。术后7个月，出现新的局限性毛玻璃影（图17），并且在4年中肺基底病变上逐渐增多（图18）。然而，由于她没有呼吸道症状，呼吸功能正常，而没有服用任何药物。此外，没有发现其他潜在疾病相关性LIP。

图14. HRCT显示T7-9胸椎附近的右肺下叶弥漫性GGN（箭头）。

图15. 切除肺组织学表现。（A） 肺组织显示弥漫性淋巴滤泡增生，肺泡隔淋巴细胞浸润，肺泡腔巨噬细胞和淋巴细胞渗出（HE染色，原始放大倍数，×10）。（B） 肺组织显示肺泡隔内有小淋巴细胞、浆细胞浸润和滤泡性细支气管炎（HE染色，原始放大倍数，×40）。A：动脉，肺RB：呼吸性细支气管。

图16.免疫染色肺组织的显微照片。滤泡区CD20阳性，肺泡间隔淋巴细胞CD3阳性（原始放大倍数，×40）。

图17. 7个月后，HRCT显示左下肺GGO。

图18. 2年后，HRCT显示双下肺基底段磨玻璃影。

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肺功能检查

在大多数LIP患者中，肺功能检查结果通常显示为限制性通气功能障碍并伴有弥散能力下降[16,23]。伴发气流阻塞可能是由于浸润过程中的细支气管受压和管腔狭窄，或伴发滤泡性细支气管炎引起[46,62]。

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诊断

支气管肺泡灌洗有助于排除潜在感染，但对LIP患者无特异性。典型的发现包括外周血白细胞及淋巴细胞增多和CD4/CD8比率正常 [7,17,52,49]。

经支气管活检不是一个适宜的诊断手段；大多数患者需要手术肺活检(SLB)来确认诊断[17,49]。对于有典型症状和影像学表现的HIV阳性儿童，则可能不需要进行此项检查[29]。如果有足够的胸水用于免疫表型流式细胞术分析以排除淋巴瘤，则应抽取胸腔积液，可能会有所帮助。

在确定LIP的组织病理学诊断后，应对潜在的自身免疫或免疫缺陷状态进行彻底评估（框3）。特发性LIP非常罕见[4,17,63,49]，文献中此类病例大部分被重新分类为低度B细胞淋巴瘤[49.64-65]或细胞性非特异性间质性肺炎（NSIP）[4,12,63,49]。

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淋巴细胞性间质性肺炎与淋巴瘤的鉴别诊断

多种病理和影像学特征有助于鉴诊淋巴瘤和LIP，但免疫组织化学和分子技术可能是最有用的鉴别方法（方框4）（图19）。单克隆丙种球蛋白病或低丙种球蛋白血症的存在应疑似淋巴增生性疾病[7,63]。肺组织免疫化学研究和流式细胞术有助于区分LIP中淋巴细胞的多克隆群和与恶性肿瘤相关的单型细胞群淋巴增生性疾病[12]。为明确诊断LIP，应建立淋巴组织的多克隆性。在重新评估时，许多淋巴瘤的历史病例最初被错误分类为LIP[44-45]。现在估计只有大约5%的LIP病例进展为淋巴瘤[44-45]。

图19. NLH患者的胸部CT扫描显示GGO（a，长黑色箭头）、致密实变（B，C，短黑色箭头）和充气支气管征（B，C，红色箭头）。淋巴瘤患者也有类似的发现。

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治疗和预后

LIP的病程多变且不可预测。患者可能预后良好或无症状[46]。甚至在最初有症状的患者中也有自发缓解的报道[27]。其他患者出现并发症而死亡，包括重复感染、进行性肺纤维化和转化为淋巴瘤（很少）[12,26,50,66]。

在LIP研究方面没有对照临床试验，治疗方案也没有很好的确定。LIP的管理应侧重于控制潜在的疾病过程[49]。目前尚不清楚治疗是否会改变LIP的自然病程[12,64]，也很难预测哪些患者会对治疗产生反应。然而，LIP通常被认为类固醇治疗有反应，50%到60%的患者症状和/或影像学稳定或改善，但会复发[12,67]。推荐方案为强的松，0.75-1.0 mg/kg/d（基于理想体重，不超过100 mg/d）持续8-12周或直到稳定，然后缓慢减量至0.25 mg/kg/d，再持续6至12周[68-69]。

其他使用的免疫抑制剂，如羟基氯喹[22]、硫唑嘌呤[68]、环孢霉素A[17]、霉酚酸酯[25-26]、环磷酰胺[25,68]、利妥昔单抗[69]、种肿瘤坏死因子拮抗剂[25,70]、和氯霉素[68]，但疗效不一。使用这些药物治疗的患者数量太少，无法就疗效得出任何明确结论。只有少数LIP病例发生进行性蜂窝状纤维化，抗纤维化药物在预防或减缓这一过程中的作用尚未见报道。

在一些HIV患者中，高活性抗逆转录病毒治疗可能有助于LIP的临床和影像学改善或消退[54,71]。在常见变异性免疫球蛋白缺乏症患者中，免疫球蛋白治疗显示有助于稳定疾病[52]，但据报道，静脉注射免疫球蛋白替代疗法后也会发生LIP[72]。据报道，2例LIP患者接受了肺移植，但在有限的随访中，没有证据表明移植肺LIP复发[17,53]。

HIV阳性患者的死亡率似乎没有受到LIP的不利影响[12,31]。尽管如此，据报道[12,26,17]，尽管进行了治疗但所有类型LIP的5年死亡率为33%至50%，中位生存时间为5年[12]-11.5年[17]。

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小结

LIP是一种罕见的局限于肺部的良性淋巴增生性疾病，通常与潜在疾病相关。在确定诊断时，识别潜在疾病（如结缔组织病、感染）并将LIP与恶性肺淋巴增生性疾病（如淋巴瘤）鉴别诊断非常重要。免疫组化显示多克隆性是区分LIP和淋巴瘤的关键，但影像学特征如致密实变、大结节（>10mm）、胸腔积液和无囊肿也可提示淋巴瘤的诊断。虽然关于治疗方案的数据很少，但类固醇疗法最常用；也有报道支持多种替代药物，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯和利妥昔单抗。这种治疗是否会改变病程和疾病的自然病史仍有待确定，但生存率也可能受到潜在疾病的影响。

参考文献：略