结核病是严重危害儿童健康的传染性疾病，而结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是儿童最常见的肺外结核病的严重类型，儿童TBM临床症状缺乏特异性，病原检出率低，早期诊断困难，病死率高，在存活患儿中其神经系统后遗症发生率亦高达53.9%[1,2,3]。儿童TBM的早期诊断是合理治疗、降低病死率、改善预后的关键[4]。因此，为了提高儿科医师和结核病诊疗人员对儿童TBM的早期识别，加强儿童TBM诊断规范性，中华医学会结核病学分会儿童结核病专业委员会、中国研究型医院学会结核病学专业委员会、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、儿童呼吸感染性疾病研究北京市重点实验室组织国内专家，在参考国外儿童TBM诊断指南的基础上，结合国内外儿童TBM的诊断进展和临床经验，编写了本专家共识。
包括神经系统和结核病全身中毒表现，也可伴有颅外其他系统结核病表现。颅外其他系统结核病的临床表现，尤其是活动性肺结核症状和体征有助于TBM的诊断。结核病全身中毒症状包括发热、食欲减退、体质量减轻或体质量不增、盗汗、乏力和生长发育延迟等。神经系统表现包括以下6个方面：(1)脑膜刺激征：有头痛、恶心、呕吐症状；脑膜病变时脊髓膜受到刺激并影响到脊神经根，当牵拉刺激时引起相应肌群反射性痉挛的一种病理反射，包括颈强直、克氏征、布氏征阳性。(2)脑神经损害症状及体征：颅底炎性渗出物的刺激、黏连、压迫，可致脑神经损害，以面神经、外展神经、动眼神经和视神经最易受累。面神经受累早期可表现为面容不对称，随病情进展出现面神经麻痹；外展神经受累可表现为眼球内斜、外展受限，可出现复视；动眼神经受累可表现为瞳孔不等大、眼睑下垂、外斜视、对光反射和调节反射迟钝或消失、眼球活动受限、复视等；视神经受累可表现为视力减退、视野缺损或失明等。(3)脑实质受损症状及体征：脑实质内结核灶，或由于继发脑血管病变引起脑组织缺血、水肿、脑软化甚至出血，临床表现多种多样，可有肌张力增高和癫痫样发作、瘫痪、去大脑强直、去皮质强直、四肢手足徐动、震颤、舞蹈样运动。瘫痪如因结核性动脉炎所致，可呈卒中样发病，出现偏瘫、交叉瘫等，如由结核瘤或蛛网膜炎引起，表现为类似肿瘤的慢性瘫痪；去大脑强直时，意识障碍表现为醒状昏迷，但无任何意识活动，对各种刺激不反应，尿便失禁，强痛刺激后，四肢强直性伸直；去皮质强直时，双眼凝视或无目的的活动，无任何自发性语言，呼之不应，实无意识；强痛刺激后，双上肢屈曲，双下肢强直性伸直。(4)颅内压增高症状及体征：颅内压增高在早期由于脑膜、脉络丛和室管膜炎性反应，脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)生成增多，蛛网膜颗粒吸收下降，形成交通性脑积水所致。颅内压多为轻、中度增高，通常持续1~2周。晚期蛛网膜、脉络丛黏连，呈完全或不完全性梗阻性脑积水，颅内压多明显增高，表现为头痛、喷射性呕吐(晨起为著，可无恶心，常伴头痛)、视乳头水肿、意识障碍(如嗜睡与烦躁交替、躁动、昏睡、意识模糊、谵妄，甚至昏迷等)、呼吸循环障碍(如血压升高、心率增快、心律失常、呼吸节律不整、呼吸暂停等)，严重者可出现脑疝。婴儿颅内压增高症状(如呕吐)不显著，而颅缝开裂、前囟隆起、头围增大等代偿表现突出。(5)脊髓障碍症状及体征：为脊神经受刺激和脊髓受压迫症状及体征，如神经根痛、受损平面以下传导束型感觉障碍，伴有运动障碍和尿便障碍。(6)自主神经功能障碍：自主神经中枢受累可出现自主神经功能紊乱表现，如感觉过敏、体温调节障碍、呼吸异常、胃肠紊乱，还可表现为肥胖、尿崩症和脑性失盐综合征等。
此外，婴幼儿TBM临床表现不典型，早期不易识别，起病急，病情进展快，可能以惊厥为首发症状，并且发热、生长迟滞、体质量下降等结核感染症状较为明显。
根据病情进展可分为前驱期、脑膜刺激征期、昏迷期和迁延期。(1)前驱期(早期)：持续1~2周。表现为非特异性结核病全身中毒症状。年长儿可诉头痛，多较轻微，婴幼儿可表现为纳差、嗜睡、生长发育迟缓。脑膜刺激征不明显。(2)脑膜刺激征期(中期)：持续1~2周。头痛持续并加重，伴呕吐，多为喷射性呕吐，易激惹，烦躁或嗜睡交替出现，可有癫痫样发作。脑膜刺激征阳性，可出现脑神经损害、脑实质受损、颅内压增高、脊髓受损症状、体征及自主神经功能障碍。(3)昏迷期(晚期)：持续1~3周。以上症状加重，意识障碍加深进入昏迷，临床表现反复癫痫样发作、呼吸节律不整、去大脑或去皮质强直，可出现脑疝危象，多因呼吸和循环中枢麻痹而死亡。(4)迁延期(慢性期)：以上3期是TBM在无化疗时自然发展的临床过程，而慢性期是指TBM经化疗后，特别是经不规则化疗后(也可因原发耐药，治疗效果不显著而致)，使病情迁延数月之久。此时头痛、呕吐可不显著或间断出现，意识可清楚，CSF改变也相对轻。但慢性期伴急性恶化时，临床症状及CSF改变又可重新加剧。
TBM的分型目前尚无统一标准。国内学者多采用1964年张世荣根据病理改变并结合临床表现的分型方法，分为以下4型：(1)脑膜炎型：最常见，病变主要在脑膜，根据渗出物的多少、蛛网膜下隙有无阻塞及脑室扩大、积水的程度分为3类：①无明显梗阻：脑底结核性渗出物较少，脑室内及蛛网膜下隙CSF循环通路无明显阻塞，脑室无或仅有轻度扩大。②有梗阻：蛛网膜下隙结核性渗出物较多，影响CSF的流通或导水管变狭窄，脑室有轻度或中度扩张。③重度梗阻：蛛网膜下隙有大量结核性肉芽组织，严重影响CSF的流通，有重度脑室扩张、积水。(2)脑内结核瘤型：脑实质内有明显的结核病灶(瘤)，而蛛网膜下隙内仅有轻度的结核性炎症或未侵犯蛛网膜下隙，即以脑实质内结核灶为主的临床病理改变。(3)脊髓型：脊髓的病变较突出(与脑膜病变相对而言)，脊髓外有厚层渗出物和结核病变，少数脊髓内有结核灶(瘤)。(4)混合型：脑内有结核灶(瘤)，同时脑膜的结核性渗出物也较多。临床上难以确定是以脑膜或脑内结核灶的病变为主。
然而，随着病情进展及治疗，TBM的分型不是固定不变的，应动态地判定上述分型。
(1)临床有疑似TBM的症状、体征者；(2)有TBM的相关危险因素，如进展期人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染或存在免疫抑制状态的患儿、营养不良、有结核病高风险地区旅居史、1年内与活动性结核病患者密切接触者、年龄<1岁的原发性肺结核患儿、血行播散性肺结核患儿(尤其是5岁以下)。
见表1。
结核性脑膜炎脑脊液特点
Characteristics of cerebrospinal fluid in tuberculous meningitis
结核性脑膜炎脑脊液特点
Characteristics of cerebrospinal fluid in tuberculous meningitis
| 脑脊液指标 | 特点 |
|---|---|
| 压力 | 增高200~360 mmH2O，也可因脑脊液回流通路中的上段梗阻导致腰穿时压力降低 |
| 性状 | 早期多无色透明，中期或晚期可浑浊，呈磨玻璃样，当渗血、出血、蛋白质升高时可呈浅黄或橙黄色 |
| 细胞数 | 白细胞(10~500)×106/L，轻中度增高，淋巴细胞比例>0.5，但急性期或恶化期可以中性粒细胞为主 |
| 生化 | 蛋白质含量多达1~3 g/L；糖早期可正常，随病情进展逐渐降低，一般糖<2.2 mmol/L或低于血糖的50%；氯化物下降 |
| ADA活性 | ADA活性高于正常，但不推荐ADA作为结核性脑膜炎的常规诊断方法 |
注：1 mmH2O＝0.009 8 kPa；ADA：腺苷脱氨酶
ADA：adenosine deaminase
包括传统的结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)和重组结核杆菌融合蛋白(recombinant Mycobacterium tuberculosisfusion protein，EC)皮肤试验。具体参见《儿童肺结核诊断专家共识》[7]。
适宜的标本类型是血液标本，具体参见《儿童肺结核诊断专家共识》[7]。在儿童TBM临床诊断中，血液标本的IGRAs检测，其敏感度为70%~80%[8]。一项成人TBM的Meta分析结果显示，分别采用血液和CSF标本，其IGRAs的敏感度两者相似，分别为78%和77%；特异度分别为61%和88%[9]，CSF的IGRAs检测在儿童TBM诊断中的价值仍缺乏大样本研究支持，但对于证据不足的TBM患儿，有一定的补充和辅助性诊断作用。同时目前仍缺乏CSF进行IGRAs检测的统一操作流程和判定标准[10]。
CSF是TBM首选标本类型，其他包括痰液、胃液、粪便、尿液、血液等。常用细菌学(涂片抗酸染色显微镜检查、分枝杆菌培养)和分子生物学方法(核酸扩增实验、高通量测序技术)与肺结核采用诊断方法相同。具体参见《儿童肺结核诊断专家共识》[7]。
CSF中结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)载菌量低，故CSF涂片抗酸染色镜检和MTB培养的敏感度较低[11]。MTB培养阳性是确诊TBM的金标准，但耗时长、病原检出率低，限制了其在儿童TBM早期诊断中的应用。目前有两项研究报道显示，Xpert MTB/RIF可应用于TBM患儿的CSF检测，其敏感度为26%~50%，特异度为100%[12,13]。尽管二代测序(next-generation sequencing，NGS)已经用于结核病的诊断，目前NGS技术在儿童TBM的CSF中应用的研究报道较少。在成人TBM中，NGS的敏感度为59%~84%，特异度为100%[14,15]，具有较好临床应用价值。
计算机断层扫描(computed tomography，CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是TBM常用的影像学检查手段。二者均可显示颅底脑膜强化、脑积水、脑梗死、脑内结核瘤(球)、增强前颅底高密度或高信号、颅底脑池变窄或闭塞、脑膜增厚黏连、脑出血、脑实质内多发或单发的结核性脑炎及脓肿等改变。
与CT相比，MRI的优势：(1)可显示CT不能或不容易观察到的部位，如视交叉、颅底脑池、脑干、脑神经、颞极等部位的病变；(2)可显示更大范围、更多数目的脑膜结节以及环状、条状及片状强化；(3)可显示较早期或较小的病变，如脑实质内粟粒结节和小梗死灶。MRI的缺点：扫描时间长，婴幼儿及不合作患儿需深度镇静或麻醉下进行，操作复杂。《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[16]推荐在治疗前及治疗后48 h对疑似中枢神经系统结核病患者进行头颅MRI增强或CT增强扫描，以诊断疾病、评估手术适应证和监测治疗效果。
此外，非对比剂头颅磁共振血管成像(MRA MRV)、MRI增强、CT增强扫描可用于颅内血管的狭窄、闭塞、侧枝血管形成等血管病变的评估[17,18]，更加准确判断病情及进行有效干预。
胸部影像学检查(X线/CT)发现活动性肺结核，和/或影像学检查(CT/MRI/超声)提示存在中枢神经系统外的肺外结核征象，如骨关节、淋巴结、腹部、胸壁、盆腔等部位的相应征象改变，有助于TBM的诊断。
病理组织的获取：脑组织可在结核瘤手术治疗时或尸检时获得。病理结果阳性判定：(1)组织形态学符合结核病病理基本变化，具体参见《儿童肺结核诊断专家共识》[7]；(2)病理分子生物学鉴定为MTB。
根据患儿流行病学及结核病相关病史(参见《儿童肺结核诊断专家共识》[7])、临床表现、CSF特点、免疫学、细菌学和分子生物学、影像学、病理学特征，结合TBM的临床诊断评分系统(表2)，将TBM诊断分为临床疑似病例、临床诊断病例、确诊病例[20]。
结核性脑膜炎的临床诊断评分系统
Diagnostic criteria for classification of tuberculous meningitis
结核性脑膜炎的临床诊断评分系统
Diagnostic criteria for classification of tuberculous meningitis
| 诊断评分项目 | 评分(分) | |
|---|---|---|
| 接触史及临床表现 | 最高计6分 | |
| 1年内与传染性结核病患者密切接触或TST/EC/IGRAs阳性者(仅适用于<10岁儿童) | 2 | |
| 症状持续时间≥5 d | 4 | |
| 包含1个或多个结核中毒症状(如体质量减轻、盗汗)；或持续咳嗽≥2周 | 2 | |
| 局灶性神经功能缺损(不包括脑神经麻痹) | 1 | |
| 脑神经麻痹 | 1 | |
| 意识状态改变 | 1 | |
| 脑脊液检查 | 最高计4分 | |
| 外观透明 | 1 | |
| 细胞数为(10~500)×106/L | 1 | |
| 淋巴细胞占比>0.5 | 1 | |
| 蛋白质>1 g/L | 1 | |
| 糖<2.2 mmol/L或低于血糖的50% | 1 | |
| 头颅影像学检查 | 最高计6分 | |
| 结核瘤 | 2 | |
| 颅底脑膜强化 | 2 | |
| 增强前颅底高密度/高信号 | 2 | |
| 脑积水 | 1 | |
| 脑梗死 | 1 | |
| 其他部位结核病证据 | 最高计4分 | |
| 胸部影像学提示活动性肺结核(肺结核2分，粟粒性肺结核4分) | 2/4 | |
| CT/MRI/超声检查提示存在颅外其他系统结核征象 | 2 | |
| 脑脊液以外的标本(痰液/淋巴结/胃液/尿液/血液等)抗酸染色或MTB培养阳性 | 4 | |
| 脑脊液以外的标本(痰液/淋巴结/胃液/尿液/血液等)MTB分子生物学检测阳性 | 4 | |
| 排除诊断：通过病原学(抗酸染色、培养或分子生物学检测)、免疫学或病理学检查，除外其他疾病，如化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎脑炎、隐球菌脑膜炎、梅毒性脑膜炎、脑型疟疾、寄生虫性脑膜炎、嗜酸性粒细胞增多性脑膜炎、弓形体脑病、颅内占位性病变(如脑脓肿、恶性肿瘤等) | ||
注：TST：结核菌素皮肤试验；EC：重组结核杆菌融合蛋白；IGRAs：γ-干扰素释放试验；CT：计算机断层扫描；MRI：磁共振成像；MTB：结核分枝杆菌
TST：tuberculin skin test；EC：recombinant Mycobacterium tuberculo-sisfusion protein；IGRAs：interferon-gamma release assays；CT：computed tomography；MRI：magnetic resonance imaging；MTB：Mycobacterium tuberculosis6 临床分级
经鉴别诊断排除其他中枢神经系统疾病，CSF检查未获得病原学阳性结果，同时符合下列条件之一者：(1)TBM诊断评分系统总评分6~9分(无头颅影像学结果)；(2)TBM诊断评分系统总评分6~11分(有头颅影像学结果)。
经鉴别诊断排除其他中枢神经系统疾病，CSF检查未获得病原学阳性结果，同时符合下列条件之一者：(1)TBM诊断评分系统总评分≥10分(无头颅影像学结果)，总评分中至少2分是来自CSF评分；(2)TBM诊断评分系统总评分≥12分(有头颅影像学结果)，总评分中至少2分是来自CSF或头颅影像学评分。
具有TBM临床表现，符合下列条件之一者：(1)CSF涂片抗酸染色阳性；(2)CSF分枝杆菌培养阳性，且菌种鉴定为MTB复合群；(3)CSF的MTB核酸检测阳性；(4)脑或脊髓组织病理学检查符合结核病病理学改变，且抗酸染色阳性或病理分子生物学鉴定为MTB。
同儿童肺结核诊断依据及诊断标准，参见《儿童肺结核诊断专家共识》[7]。
根据改良的英国医学研究委员会(British Medical Research Council，MRC)分级标准对TBM患者进行分级，以评估病情的严重程度及预后[16]：Ⅰ级：Glasgow昏迷评分为15分且无局灶性神经损伤表现；Ⅱ级：Glasgow昏迷评分11~14分或评分为15分伴有局灶性神经损伤表现；Ⅲ级：Glasgow昏迷评分≤10分。
见图1。
(刘芳 焦伟伟 孙琳 申阿东 朱渝 万朝敏 执笔)
参与本共识讨论和审阅的专家(按单位汉语拼音排序)：北京大学第一医院(叶乐平)；保定市儿童医院(毕晶)；重庆医科大学附属儿童医院(许红梅)；复旦大学附属儿科医院(曾玫)；贵州省人民医院(崔玉霞)；贵州医科大学附属医院(朱晓萍)；广西医科大学第一附属医院(蒋敏)；国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病(儿童)临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院，河南省儿童医院郑州儿童医院，北京儿童医院保定医院(申阿东)；国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病(儿童)临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院(徐保平、焦安夏、刘钢、彭芸、段晓岷、刘芳、孙琳、焦伟伟)；河南省儿童医院郑州儿童医院(汤昱)；湖南省儿童医院(陈艳萍)；湖南省人民医院(钟礼立)；湖南省胸科医院(王玉梅)；昆明市儿童医院(刘晓梅、王艳春、李明)；凉山彝族自治州第一人民医院(方敏)；山东第一医科大学附属省立医院(陈星)；沈阳市第十人民医院(陈禹)；四川大学华西第二医院(万朝敏、朱渝)；天津市儿童医院(徐勇胜)；温州医科大学附属第二医院育英儿童医院(张海邻)；西安市胸科医院(漆沄、任斐)；中南大学湘雅医院(郑湘榕)
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