文章来源：中国防痨杂志，2023，45(4)：336-348
doi：10.19982/j.issn.1000-6621.20220523
作者：付亮，任坦坦，张培泽，卢水华
作者单位：
国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院(南方科技大学第二附属医院)肺病医学部，深圳 518112
通信作者：
卢水华，Email：lushuihua66@126.com
基金资助：
广东省科技创新专项基金(2020B1111170014)
广东省高水平临床重点专科基金深圳市配套经费(SZGSP010)
深圳市自然科学基金(JCYJ20220530163212027)
深圳市科创委自由探索项目(JCYJ20180228162112889)
深圳市结核病临床研究中心(20210617141509001)
深圳市中央引导地方科技发展专项(LCYX20220620105200001)
佛山市高水平医院建设“登峰计划”项目(FSSYYKF-2020001)
摘 要
世界卫生组织于2022年12月15日发布了《结核病整合指南模块4：耐药结核病治疗2022年更新版》。笔者介绍了更新版指南内容的要点，包括耐药结核病的治疗(重点是一个新的短程方案)、管理、患者关怀，以及治疗监测等方面的推荐意见，并就该指南在中国临床实践的可行性和未来研究方向提出了思考和讨论。
关键词：抗药性，多种，细菌；结核；药物疗法，联合；方案评价；指南
世界卫生组织(World Health Organization，WHO)于2022年12月15日发布了《结核病整合指南模块4：耐药结核病治疗2022年更新版》(简称《指南2022年版》)及其配套的实施手册。其中的推荐意见均来源于之前发布的WHO指南及WHO于2022年2月和3月间召开的指南制定小组(Guideline Development Group，GDG)会议的建议。《指南2022年版》将取代WHO于2020年发布的《结核病整合指南模块4：耐药结核病治疗》，在耐药结核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)的治疗、管理、关怀及监测方面给出了指导，含7个主要部分，包括：(1)6个月贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)、普托马尼(pretomanid，Pa)、利奈唑胺(linezolid，Lzd)和莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)，即BPaLM方案，适用于耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)或准广泛耐药结核病(pre-extensively drug-resistant tuberculosis，pre-XDR-TB)；(2)MDR/RR-TB的9个月全口服方案；(3)MDR/RR-TB长程方案的组成和持续时间；(4)利福平敏感、异烟肼耐药的结核病(rifampicin-susceptible isoniazid-resistant tuberculosis，Hr-TB)的治疗；(5)监测患者对MDR/RR-TB治疗的反应；(6)MDR/RR-TB方案患者的抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)；(7)MDR/RR-TB治疗中手术的作用。每个部分首先介绍WHO的推荐意见，然后介绍其循证证据和分析总结；对特定亚组人群的考虑因素；实施、监测和评价的考虑因素；未来重点研究方向。在《指南2022年版》之外，WHO相关执行手册提供了关于DR-TB管理的更多信息，可查阅相关文件。
WHO全球结核病规划部主任Tereza Kasaeva高度评价了《指南2022年版》中的新的BPaLM短程方案，认为这是减轻DR-TB公共卫生负担、挽救患者生命的历史转折点，呼吁各国结核病规划(national TB programme，NTP)尽快过渡到这一新的短程方案上来。鉴于我国的结核病临床实践、临床研究与WHO旧版、新版指南均存在差距，指南落地存在一定障碍和延迟，笔者现将《指南2022年版》主要内容进行解读，主要包括推荐意见1、2、3、5、7；其中，关于MDR/RR-TB长程治疗方案的部分内容从略(推荐意见3)，关于Hr-TB治疗方案的全部内容从略(推荐意见4)，关于接受MDR/RR-TB治疗的患者启用ART的全部内容从略(推荐意见6)，因为这些部分更新内容不多；如有需要，可参考笔者的文章《异烟肼耐药结核病治疗指南——WHO耐药结核病治疗补充指南》。另外，笔者还就新版指南在我国的可行性和未来研究方向进行了讨论。
背 景
DR-TB的有效治疗依赖于几种化疗药物的联合使用和足够的疗程。近年来，在确定更有效、更安全、更短的治疗方案方面取得了重大进展。自20世纪90年代以来，WHO定期评估关于抗结核药物不同组合和不同疗程的循证证据。历史上，MDR-TB患者通常要接受20个月及以上的抗结核治疗。2016年，根据非洲和亚洲各国的观察性研究数据，WHO首次建议对符合条件[即对于氟喹诺酮类(fluoroquinolones，FQs)和二线注射剂敏感，肺部病灶不广泛，且无严重肺外结核]的患者采用标准化短程MDR-TB方案(7个固定药物，9~11个月)，其成功率可以达到80%；不符合短程方案条件的患者仍可选择较长的治疗方案(18~20个月)。2018年，根据STREAM一阶段研究成果，WHO发布了上述标准化短程方案的修订建议：用阿米卡星(amikacin，Am)替代注射剂卡那霉素(kanamycin，Km)或卷曲霉素(capreomycin，Cm)。
二线注射剂可导致严重的甚至永久性的耳毒性和肾脏毒性，其证据的不断积累引发了去除注射剂的短程研究，比如南非国家卫生部主导的不含注射剂的、疗程9个月的短程方案的观察性研究。2019年WHO指南推荐了上述方案：前4个月使用Bdq(6个月)、左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)/Mfx、氯法齐明(clofazimine，Cfz)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA，Z)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB，E)、高剂量异烟肼[high-dose isoniazid(IHN)，Hh]和乙硫异烟胺(ethionamide，Eto)(如果4个月末患者痰涂片阳性，可延长疗程至6个月)；后5个月使用Lfx/Mfx、Cfz、EMB和PZA[4~6Bdq6-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E]。
FQs耐药和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)的治疗难度更大，为此结核病联盟(TB Alliance)开展了Nix-TB研究。这是一个单臂、三期、开放性、多中心观察队列研究，评估了Bdq、Pa、Lzd方案(BPaL方案)的安全性、有效性、耐受性和药代动力学特性，疗程为6个月；如果出现漏服药物、4个月痰培养不能阴转或复阳的情况，可延长疗程到9个月。GDG于 2019年11月对其进行了审查，建议在实施性研究条件下使用BPaL方案。2021年结束的2项随机对照试验(TB-PRACTECAL和ZeNix)提供了关于BPaL方案的新证据，WHO随之更新了指南的推荐意见。WHO召开的2022年GDG会议提出的两项新建议，一项是关于使用新的6个月方案和Lzd的合适剂量，其证据来源于TB-PRACTECAL(探索了BPaLM方案，M代表Mfx)、ZeNix(探索BPaL方案中Lzd的最佳用法)和Nix-TB(探索了BPaL方案)研究；另一项是关于使用改良的9个月方案，其证据来源于南非NTP提供的数据。
GDG在评估证据时设计了若干PICO(population， intervention， comparator and outcome)问题。在评估这些证据时，GDG还使用了一些其他数据作为外部对照组(external comparators)，包括：来自南非NTP的含Bdq短程方案数据，来自多个国家(涵盖白俄罗斯、格鲁吉亚、印度、摩尔多瓦共和国、莫桑比克、巴布亚新几内亚、俄罗斯联邦和索马里)NTP的长程方案数据，来自无国界医生组织(Médecins Sans Frontières，MSF)在多个国家进行实地研究的数据，以及来自EndTB计划[由MSF和健康伙伴(Partners in Health)组织主导]的队列研究数据。此外，NExT研究[探索了6~9个月的全口服方案，组分是 Bdq-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh/Eto/特立齐酮(terizidone，Trd)]也提供了数据给GDG参考，提示6个月全口服短程方案是可行的。
推荐意见
一、推荐意见1
推荐意见：WHO推荐使用疗程6个月的由Bdq、Pa、Lzd(600mg)及Mfx组成的BPaLM方案治疗MDR/RR-TB患者，优于9个月的或更长(18个月)疗程的方案(条件性推荐，证据确定性非常低)。
备注：(1)强烈鼓励MDR/RR-TB患者进行FQs药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，但不能因为等待药敏试验结果而延迟BPaLM方案的启动。药敏试验将决定Mfx的去留；如果FQs耐药，则使用BPaL方案。(2)本建议适用于以下方面：①MDR/RR-TB或pre-XDR-TB；②确诊的肺结核和所有形式的肺外结核患者，除了累及中枢神经系统结核、骨关节结核和播散性(粟粒性)结核；③14岁及以上的成年人和青少年；④有或无HIV/AIDS；⑤既往暴露于Bdq、Lzd、Pa、德拉马尼(delamanid，Dlm)少于1个月的患者。当暴露超过1个月时，如能排除上述药物的耐药，仍可使用此方案。(3)此方案不适用于孕妇和哺乳期妇女，因为关于Pa药物安全性的证据有限，尽管动物研究并没有表明其对胚胎/胎儿发育有直接或间接的有害影响。(4)Lzd在BPaLM和BPaL方案中的推荐剂量均为600mg，1次/d。在配套实施手册中给出了关于Lzd剂量的其他细节。(5)Pa的生殖毒性：基于4项临床试验的激素评估和亲子调查评估，提供了关于Pa安全性的新数据。这些数据在很大程度上减轻了之前对动物研究中观察到的生殖毒性的担忧，表明Pa不太可能对人类男性生育能力产生不利影响。一项评估正在接受抗结核治疗的男性精液的研究正在进行中，并将解决这方面留存的疑问。
(一)PICO问题
PICO问题3：对于符合BPaL方案条件的患者，BPaL方案中是否应该使用较低的Lzd暴露量(剂量或疗程)?
分析和结论：建议使用26周的1200mg Lzd，优于9周的1200mg Lzd；建议使用26周的600mg Lzd，优于26周的1200mg Lzd；建议使用26周的1200mg Lzd，优于9周的600mg Lzd。综合分析，对于MDR/RR-TB或pre-XDR-TB的成年患者，BPaL方案中推荐使用26周的600mg Lzd。
PICO问题4：pre-XDR-PTB患者能否使用BPaL方案?
分析和结论：建议在MDR/RR-PTB和pre-XDR-PTB患者中推荐使用BPaL(Lzd 600mg，26周)方案。
PICO问题5：MDR-PTB(不伴FQs耐药)患者能否使用BPaL方案?
分析和结论：建议对MDR-PTB(不伴FQs耐药，从未暴露于Bdq、Lzd，或暴露时间少于1个月)患者使用BPaL方案，优于9个月的含Eto治疗方案，也优于9个月的含Lzd治疗方案(即用2个月Lzd代替4个月Eto)，也优于更长时间的(18个月)治疗方案。
PICO问题6：MDR-PTB(伴或不伴FQs耐药)患者能否使用BPaL方案(加或不加Mfx/Cfz，形成BPaLM或BPaLC方案)?
分析和结论：建议使用BPaL方案，优于9个月或18个月的治疗方案。建议使用BPaLM方案，优于BPaL方案。建议使用BPaLM方案，优于BPaLC方案。建议使用BPaLC方案，优于9个月或18个月的治疗方案。建议使用BPaL方案，优于BPaLC方案。所有3种BPaL方案被评估为优于9个月或18个月的治疗方案；BPaLM和BPaL优于BPaLC，不应该推荐BPaLC作为一种方案。在同等条件下，BPaLM方案的治疗成功率更高，失败、复发、获得性耐药更少，优于BPaL方案；两者不良事件发生率的差异不明显。综合上述分析，WHO建议对MDR/RR-PTB(伴或不伴FQs耐药，从未暴露于Bdq、Lzd，或暴露时间少于1个月)患者，应该使用BPaLM方案作为首选方案。
(二)亚组人群
1.儿童：儿童被排除在ZeNix试验(0~13岁)和TB-PRACTECAL(0~14岁)之外；因此，没有针对这一亚组患者的分析。除Pa外，BPaLM方案中的其他药物均可用于儿童。最近WHO对Bdq的新数据进行了审查，并将其使用范围扩大到所有年龄段。BPaLM/BPaL方案的推荐适用于14岁及以上的成人和青少年。
2.HIV感染者：在联合使用抗结核和抗HIV药物时，必须考虑到药物间的相互作用。在使用Pa时，有些AIDS患者的治疗需要替换为其他抗逆转录病毒药物。建议BPaLM/BPaL方案适用于所有患者，无论其HIV感染状态如何，尽管在纳入CD4 T细胞计数低于100个/mm3的患者时应谨慎使用。
3.孕妇和哺乳期妇女：孕妇和哺乳期妇女被排除在ZeNix和TB-PRACTECAL试验之外，因为新药Pa对胎儿发育的影响未知。因此，没有针对这一亚组患者的分析。妊娠期使用Bdq与平均出生体质量低相关。然而，对婴儿进行长期随访后，未发现长期不良影响的证据。不建议服用Pa的妇女进行母乳喂养。因此，BPaLM/BPaL方案并不适用于孕妇和哺乳期妇女。在怀孕和母乳喂养期间，Pa的安全性尚不清楚，所以需要使用其他治疗方案。
4.肺外结核患者：肺外结核患者被排除在ZeNix和TB-PRACTECAL试验之外；因此，不能进行针对这一亚组患者的分析。关于Bdq、Pa在中枢神经系统血脑屏障穿透性的数据是有限的。尽管所有形式的肺外结核也被排除在临床试验研究对象之外，GDG认为BPaLM/BPaL方案可外推至肺外结核和其他形式的结核病，但需要除外严重的肺外结核，如中枢神经系统结核、骨关节结核和播散性(粟粒性)结核。
5.其他患者：有几组患者被排除在两项临床试验之外，例如，氨基转移酶超过正常上限3倍及以上的患者；校正后QT间期超过500ms，或有心脏病史、晕厥发作、明显心律失常、先天性QT间期延长、尖端扭转或心肌病；目前有3~4级周围神经病变的患者；濒死、体质量指数(body mass index，BMI)极低(BMI<17)的患者。这些患者可能只有在医师认为这是最佳选择时才能接受该治疗方案。
(三)实施细则
尽管GDG建议在国家结核病规划层面积极推广BPaLM/BPaL方案，但鉴于这些建议是条件性的，亟需实施性研究(operational research)的新成果来补充和丰富现有循证证据，调整和改进该方案的实施细则。
总的来说，为了重现在ZeNix和TB-PRACTECAL试验中观察到的治疗成功率，仔细选择合格的患者是很重要的。一旦这些患者被纳入研究，提供有效的患者支持以保障治疗依从性是很重要的。同样重要的是，密切监测不良事件、治疗反应和新出现的耐药，并妥善处理药物不良反应和防止药物相互作用引起的并发症。最好按照ZeNix和TB-PRACTECAL试验的纳入标准来选择患者，正如上述亚组人群所述。可纳入BPaLM/BPaL方案的患者应该为经细菌学证实的MDR/RR-TB患者，对FQs有或无耐药。
1.药敏试验：前文提到，如果药敏试验提示FQs耐药，则去掉BPaLM方案中的Mfx，继续使用BPaL方案。这种调整似乎违反常规认知，因为对越严重的耐药形式反而采取了减少药物的举措。但是，FQs耐药的情况下Mfx是无效的，且BPaL方案本身已经被验证为对pre-XDR-TB有效，而Mfx的去除还可能减少了该药物的潜在不良反应。相反，在没有FQs耐药的情况下，使用Mfx进一步提高了该方案的疗效，并可能对Bdq获得性耐药提供一层保护，因此，推荐在BPaL方案中使用Mfx。如果无法获得FQs的药敏试验结果，GDG认为保留Mfx作为方案的组成部分利大于弊，这种情况下建议使用BPaLM方案。
建立和加强药敏试验服务是实施MDR/RR-TB所有治疗方案的一个重要环节。在经细菌学证实的MDR/RR-TB患者中，Xpert® MTB/XDR(美国Cepheid公司)或GenoType® MTBDRsl(德国Hain Lifescience公司)可作为首选检测方法，代替培养和表型药敏试验，以检测FQs耐药性。如果能够对Bdq或Lzd进行耐药性检测，最好在基线和治疗后未能阴转时均进行药敏试验。尚未获得Pa的药敏试验方法。实际上，2017年WHO已经确定了FQs、Bdq、Dlm、Cfz和Lzd的临界浓度。WHO希望在下一版技术报告中确定现有药物的表型药敏试验的临界浓度。
目前，全球对Bdq和Lzd的药敏试验能力有限。随着新药物和新方案得到更广泛的使用，必须加强这一领域的国家和参比实验室检测能力。实验室还需要关于全球流行的所有结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)谱系的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)分布的数据。建立或扩大MTB基因测序能力可以为药敏试验提供一个强大的、面向未来的平台。如果检测到对BPaL方案中任何组成药物的耐药，应另选一种治疗方案进行治疗。
2.药物相互作用：在联合使用抗结核和抗HIV药物时，必须考虑到药物之间的相互作用，包括已报道的Bdq和依非韦伦(efavirenz)之间的相互作用。依非韦伦可明显减少Pa暴露量，因此，在使用BPaLM/BPaL方案时，需考虑使用另一种抗逆转录病毒药物。与BPaLM/BPaL联合给药的首选ART方案是基于多鲁替格拉韦(dolutegravir)的方案联合2种核苷逆转录酶抑制剂。
3.患者支持：治疗管理结合对患者的支持可以提高患者依从性，并确保最佳的药物有效性和安全性。即便患者已经使用了短程方案，但支持措施(如通过促进患者前往医疗机构或医务工作人员的家访，或使用数字技术进行日常交流)对维持患者接受治疗也很重要。
4.药物组成、剂量和频率：BPaLM/BPaL方案中，Pa为200mg，1次/d。Mfx为400mg，1次/d。前述两项临床试验中选择的FQs药物是Mfx；鉴于在GDG评估时没有使用其他FQs药物的证据，现阶段不能推荐用Lfx或任何其他FQs药物替代Mfx。
5.Bdq剂量：前述两项临床试验采用的Bdq剂量稍有不同。2种Bdq给药方案均可用于方案实施：(1)每日给药方案：200mg/d，连续8周，然后100mg/d；(2)说明书上的标准方案：400mg/d，连续2周，然后200mg/d，每周3d给药。
6.Lzd剂量：GDG小组建议，在整个治疗中，最好使用Lzd 600mg/d，但如果有必要，剂量可以减少到300mg/d，以减轻毒性。
7.方案变异：临床试验中BPaLM和BPaL方案是标准化方案。因此，修改方案(比如更早停药或替换任何成分药物)可能会导致不同的治疗结局，甚至不良结局。GDG小组承认，在这两个临床试验中，BPaLM和BPaL方案的治疗时间存在细微差异，并建议将BPaLM的治疗时间标准化为6个月(26周)；对于BPaL，如果痰培养在4~6个月之间呈阳性，则建议延长至9个月(39周)。(1)痰培养未能阴转的处理：在TB-PRACTECAL试验中，患者接受了24周的BPaLM治疗。在ZeNix试验中，接受BPaL方案的患者在第4~6个月期间痰培养未能阴转或复阳，则疗程需延长至9个月。(2)中断治疗的处理：理想情况下，应避免遗漏方案中所有3或4种药物的剂量；任何超过7d的中断应通过延长治疗时间(补助漏服的药量)来弥补，最多允许延长1个月的时间来完成。因此，应在7个月或10个月内分别完成26或39周的处方剂量。(3)FQs耐药的处理：对FQs敏感的、符合条件的患者可以使用BPaLM方案6个月。在治疗开始前或之后发现对FQs耐药的情况下，可以停用Mfx。当方案从一开始就为BPaL或改为BPaL时，可延长疗程到39周(从开始使用BPaLM/BPaL治疗开始计算)；这种疗程延长一般发生在上述痰培养未能阴转时，或者基于治疗医师的临床判断。
8.漏服和中断治疗：应尽一切可能的努力支持患者，管理不良事件，确保方案中所有药物的不间断摄入，但是当药物确实不能耐受时，应停止治疗；连续中断治疗(指停用了方案中所有药物)超过2周，需在总疗程中补足缺失的时间；非连续中断但累积中断达4周，需在总疗程中补足缺失的时间；连续服用Lzd(600mg/d)至少9周之后，如出现Lzd不耐受，其剂量可以下调(Lzd减至300mg/d)或短暂停用(除Lzd外的其他药物需继续使用，且Lzd累积停用时间在整个疗程中不超过8周)。
(四)监测和评估
接受BPaLM/BPaL治疗的患者在开始治疗前应了解其细菌学状况，并尽可能至少确认存在利福平耐药。FQs耐药性结果不仅对选择何种方案很重要，而且对减少潜在的药物不良反应很重要。需加强实验室耐药性检测的能力。需要在基线时进行临床和实验室指标检测，然后在治疗期间监测临床和实验室指标变化，建议每月进行痰培养。在治疗的第4个月或之后痰培养未能阴转是治疗方案失败的指示。如果可行，在治疗结束后12个月随访患者，及时发现复发患者，可使用痰培养和涂片检查。
需评估患者的肝病症状和体征(如疲劳、厌食、恶心、黄疸、深色尿、肝压痛和肝肿大)、周围神经或视神经病变，并进行实验室检查，如谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素、全血细胞计数和血清钾、钙、镁(如异常应纠正)。建议临床医师在开始治疗前对患者进行心电图检查，开始治疗后建议每月进行一次心电图检查，如有心电图指标异常时应该增加监测频率。
(五)重点研究方向
重点研究方向包括：(1)BPaLM/BPaL方案对目前尚缺乏数据的特定亚组人群的有效性、安全性和耐受性，即14岁以下儿童、肺外结核患者、CD4 T细胞计数低于100个/mm3的HIV感染者，以及孕妇和哺乳期妇女。(2)来自其他国家和地区的数据(除了最近临床试验实施点之外的国家和地区)。(3)对Pa耐药的机制和分子标志物的描述，以便于进行研究，包括Pa的药敏试验方法研发，Pa对不同MTB谱系疗效及其临床意义，Pa与Dlm的交叉耐药性，Pa耐药性的监测，并充分考虑选定突变(selected mutation)的影响。(4)记录Pa的全部不良事件，以及相关不良事件的频率，重点关注其对人类的肝毒性和生殖毒性(已有研究正在进行)。(5)探讨Pa和Dlm的相对疗效(relative efficacy)，以及在多药联合方案中的附加作用。(6)获取目前欠缺的特定治疗结局数据(如获得性耐药和生活质量评估)。(7)对Lzd相关不良事件的频率和严重程度，在地理差异及其潜在原因方面的研究(在不同临床试验点的事后数据分析中发现存在南北地域差异，且差异较大而难以解释)。(8)探讨用Lfx替代Mfx的可能性。(9)探讨Bdq与Cfz交叉耐药的程度。(10)监测新药和老药新用药物的耐药性。(11)探索确保治疗依从性的方法。(12)探索现有药物更新换代后的药物组合。(13)探索其他疗程6个月的治疗方案的疗效。
二、推荐意见2
推荐意见：WHO建议对MDR/RR-TB且已排除FQs耐药的患者，使用两种9个月的全口服方案，优于更长的(18个月)方案(条件性推荐，证据确定性非常低)。
备注：(1)9个月全口服方案：4~6Bdq6-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E。4个月的Eto可用2个月的Lzd(600mg/d)替代。如果4个月末患者痰涂片阳性，可延长前一阶段疗程至6个月。(2)含Eto的方案不适用于孕妇。如用Lzd代替Eto后，则9个月方案可用于孕妇。(3)本建议适用于：①MDR/RR-TB患者，且对FQs无耐药；②无广泛病灶性肺结核的患者和无严重肺外结核的患者；③既往暴露于Bdq、FQs、Lzd、Eto、Cfz少于1个月的患者。当暴露超过1个月时，如能排除上述药物的耐药，仍可使用此方案；④有或无HIV感染/AIDS患病；⑤儿童和其他年龄组的患者，虽然没有确诊结核病或耐药证据，但考虑很有可能患有MDR/RR-TB(以结核病的典型临床体征和症状为基础，结合曾经与MDR/RR-TB确诊患者的接触史)。
推荐理由：两种9个月方案可用于不符合6个月方案条件的患者；此外，两种方案均优于18个月方案。大多数9个月治疗方案的数据来自南非国家规划。两种9个月方案的数据集排除了广泛病灶性结核病和严重肺外结核患者；因此，这一建议没有扩展到这些亚组患者。
(一)PICO问题
PICO 1-2022：GDG为准备2022年评估，纳入了8653项MDR/RR-TB患者的数据，包括4244例患者接受含Lzd的9个月方案(2019年在南非使用；实验组)，880例患者接受含Eto的9个月方案(2017年在南非使用；对照组)，850例患者接受至少包括Bdq和Lzd两药的18个月方案(对照组)。
PICO 1.1：比较含2个月Lzd的9个月方案和含4个月Eto的9个月方案。
分析和结论：两者显示了类似水平的治疗成功(64% vs. 66%)、失败/复发(1.1% vs. 1.4%)、死亡(20% vs. 21%)、失访(15% vs. 12%)和耐药性放大(0.6% vs. 0.0%)。5%接受含Lzd的9个月方案患者出现了不良事件，但含Eto的9个月方案缺失安全性数据，因此无法比较。GDG认为，与含Eto的9个月方案相比，含Lzd的9个月方案的获益较小，不良影响中等。证据的确定性被认为很低。基于此，GDG判断，现有证据并不倾向于使用任何一个方案。
PICO 1.2：比较含2个月Lzd的9个月方案和含Bdq和Lzd的18个月方案。
分析和结论：与18个月方案相比，9个月方案显示出较低水平的治疗成功率(64% vs. 74%)、失败/复发(1% vs. 3%)或耐药性放大(1% vs. 2%)，以及更高水平的死亡率(20% vs. 11%)或失访率(15% vs. 12%)。5%接受含Lzd的9个月方案和接受较长时间方案治疗的患者出现了不良事件。GDG认为，与18个月方案相比，含Lzd的9个月方案的获益和不良影响均为中等。证据的确定性被认为很低。基于此，GDG判断，现有证据并不倾向于使用任何一种方案。然而，其他几个标准(如资源可及性、可接受性、公平性和可行性等方面)是有利于9个月方案的。
(二)亚组人群
1.HIV感染/AIDS患者：本评估数据集来自HIV/AIDS流行率高的环境；特别重要的是，开始9个月方案的大多数HIV感染/AIDS患者(>90%)正在接受ART。因此，《指南2022年版》推荐意见适用于HIV感染/AIDS患者。
2.儿童：本评估数据集只包括少数15岁以下人群，因此不能再进行可靠性比较。然而，GDG认为Lzd和Bdq已经在其他方案中被证明适用于儿童，因此，《指南2022年版》推荐意见可以外推至所有年龄段的儿童。
3.孕妇和哺乳期妇女：本评估数据集没有包括孕妇，因此不能进行亚组分析。Eto通常在妊娠期禁忌(因为动物生殖研究显示对胎儿有不良影响，而且没有足够的人类研究数据)，这是过去没有对这个亚组人群推荐含Eto的9个月方案的主要原因。然而，在怀孕期间使用Lzd是有证据支持的，因此，对于孕妇和哺乳期妇女，建议使用含Lzd的9个月方案。
4.肺外结核患者：本评估数据集纳入了1组肺外结核患者(81例采用含Lzd方案，23例采用含Eto方案)。鉴于没有关于肺外结核的严重程度的指标，不建议在严重肺外结核患者中使用《指南2022年版》推荐意见。
(三)实施细则
1.患者选择和方案决策：对于新诊断的患者，知情同意中需考虑的因素包括患者偏好、临床判断，以及治疗开始前可获得的药敏试验结果。恰当的患者选择不仅会改善治疗结局，而且还将有助于防止Bdq的获得性耐药。因此，建议仅在能常规开展利福平和FQs药敏试验的环境下实施本推荐意见。
2.药敏试验：基线药敏试验结果将指导不同的方案选择。因此，建立和加强WHO推荐的快速药敏试验服务是实施的一个重要考虑因素，特别是检测利福平和FQs的耐药性。用于识别对Bdq和Lzd耐药性的表型药敏试验方法已被研发出来，需要推广落实。
在来自南非的数据集中，所有短程方案的排除标准之一是inhA启动子和katG区域的突变(经线性探针检测证实)。这意味着只有inhA或katG突变之一的患者是可以纳入方案中的。如果inhA启动子和katG均存在突变，表明高剂量INH和Eto均无效，因此9个月方案可能不适用。在缺乏突变检测结果时，可以根据当地耐药性监测中显示的2种突变同时发生的频率来作出决定。
3.FQs选择：FQs的选择证据来自南非2017年数据集：83%的患者接受Lfx，其余患者接受Mfx(400mg/d)。两者在治疗MDR-TB方面都显示出了相似的疗效。关于心脏毒性，Mfx的数据来自含注射剂短程方案，Lfx的数据来自全口服短程方案。Lfx通常是首选，因为Mfx的心脏毒性略高；然而，Lfx与儿童中的肌肉骨骼疾病有关。因此，无论选择何种FQs，NTP都需要在所有接受MDR-TB治疗的患者中实施主动结核病药物安全监测与管理(active TB drug safety monitoring and management，aDSM)。
4.疾病严重程度：为了确定选择何种方案，除了药敏试验结果和上述其他考虑因素外，了解结核病的严重程度至关重要。广泛病灶性结核病定义为双肺空洞或广泛的肺实质损伤；在15岁以下的儿童中，定义为在胸部X线摄片(简称“胸片”)上存在空腔或双侧病灶。这突出了胸片是患者诊断和临床监测管理的重要部分。
5.疗程：该方案包括4个月的强化阶段(如果在治疗第4个月结束时没有细菌阴转，可延长至6个月)及5个月的巩固阶段。总疗程是9~11个月。在评估的数据集中，Bdq和Lzd的使用时间分别被限定为6个月和2个月。
6.患者关怀：需要努力为患者提供支持，使其能够全程坚持治疗。
(四)管理和监测
接受9个月治疗方案的患者需要在治疗期间规律监测，这已在南非的短程方案研究中成功应用。GDG强调有必要加强药敏检测能力，有必要监测包括对Bdq和其他所有二线药物新出现的耐药性。南非的细菌学监测包括每月进行的痰涂片和培养。如果可行，在治疗结束后12个月随访患者，使用痰培养和涂片检查以观察有无复发。
GDG就监测和评估9个月方案的安全性和有效性提出了以下建议：(1)两种方案的实施都需要常规使用药敏试验，不仅用于方案选择，还能用于监测获得性耐药(还应考虑菌株测序)。(2)虽然本评估数据集中没有发现任何严重的危险信号，但aDSM系统必须对不良事件进行严格的、积极的监测，并对疑似或确认的药物不良反应进行及时的检测、管理和报告。(3)在治疗4~6个月没有细菌学阴转时，应该进行Bdq和Lzd的药敏试验。在理想情况下，所有二线药物均需进行药敏试验。(4)9个月方案的广泛适用性(包括儿童患者)突出了儿科配方制剂的重要性。各方需要解决现代儿科配方制剂的持续供应问题，以确保9个月方案在这一亚组患者中顺利实施。
(五)重点研究方向
重点研究方向包括：(1)MDR-TB患者9个月治疗方案变体的有效性和安全性，例如：其中的注射剂被口服药物替代(如Bdq)；总疗程减少至6个月或更短。(2)在特定情况下比较短程方案的变体的有效性：①经常被系统地排除在临床研究或国家方案队列之外的患者亚组(如儿童、有额外耐药性的患者、肺外结核患者，以及孕妇或哺乳期妇女)；②对FQs和二线注射剂以外的其他药物的耐药率较高的情况(如PZA和高剂量INH耐药)。(3)针对全口服短程MDR-TB治疗方案的额外随机对照试验和数据，将全口服短程方案与全口服长程方案进行比较。(4)除南非以外其他国家的结核病规划数据。(5)来自儿童、孕妇、老年人、糖尿病患者和其他特殊人群的数据。(6)来自广泛病灶性结核病患者的数据。(7)关于Bdq获得性耐药的频率和机制的信息，以及表明可能产生耐药性的遗传标记。(8)确定能保护Bdq并限制其获得性耐药的最佳伴随药物，包括考虑到如果Bdq与伴随药物同时停用，但由于Bdq异常长的半衰期而仍然存在的Bdq单一药物暴露也需要得到保护。
三、推荐意见3(对MDR/RR-TB患者实施长程方案的相关推荐意见)
推荐意见：(1)对MDR/RR-TB患者使用长程方案时，所有3个A组药物和至少1个B组药物应该纳入使用，以确保在治疗开始后至少有4个抗结核药物可能有效，且在Bdq停用后至少有3个药物可能有效。如果只使用1个或2个A组药物，则需要纳入2个B组药物。如果方案不能全部由A组和B组药物组成，则加入C组药物来完善方案(条件性建议，证据确定性很低)。(2)卡那霉素和卷曲霉素不推荐纳入长程方案(条件性推荐，证据确定性非常低)。(3)Lfx和Mfx应该被纳入长程方案中(强烈推荐，证据确定性中等)。(4)Bdq应该被纳入到治疗18周岁以上MDR-TB患者的长程方案中(强烈推荐，证据确定性中等)。Bdq还可以被纳入到治疗6~17周岁MDR-TB患者的长程方案中(条件性推荐，证据确定性非常低)。对于6周岁以下的MDR/RR-TB患儿，可以启用1种含Bdq的全口服方案治疗(条件性推荐，证据确定性非常低)。(5)Lzd应该被纳入到长程方案中(强烈推荐，证据确定性中等)。(6)Cfz和环丝氨酸(cycloserine，Cs)或Trd可以被纳入到长程方案中(条件性推荐，证据确定性非常低)。(7)EMB可以被纳入到长程方案中(条件性推荐，证据确定性非常低)。(8)Dlm可以被纳入到治疗3周岁以上MDR/RR-TB患者的长程方案中(有条件的推荐，证据确定性中等)。对于3周岁以下的MDR/RR-TB患儿，Dlm可以作为长程方案的组成部分使用(条件性推荐，证据确定性非常低)。(9)PZA可以被纳入到长程方案中(条件性推荐，证据确定性非常低)。(10)亚胺培南-西司他丁或美罗培南可以被纳入到长程方案中(条件性推荐，证据确定性非常低)。(11)在有药敏试验证据证明Am敏感且能保证给予患者恰当的不良反应监测手段的情况下，Am可以被纳入到18周岁以上MDR/RR-TB患者的长程方案中。如果Am不可及，在相同的前提条件下，链霉素(streptomycin，Sm)可以替代Am(条件性推荐，预计效果确定性非常低)。(12)只有在Bdq、Lzd、Cfz或Dlm或没有启用或没有其他更好的药物选项来组成有效方案时，Eto或丙硫异烟胺(protionamide，Pto)才可以被纳入到长程方案中(条件性不推荐，证据确定性非常低)。(13)只有在Bdq、Lzd、Cfz或Dlm或没有启用或没有其他更好的药物选项来组成有效方案时，对氨基水杨酸才可以被纳入到长程方案中(条件性不推荐，证据确定性非常低)。(14)克拉维酸不应该被纳入到长程方案中(条件性不推荐，证据确定性低)。(15)对于正在接受长程方案治疗的MDR/RR-TB患者，绝大多数总疗程在18~20个月之间；且疗程可以基于疗效进行调整(条件性推荐，证据确定性非常低)。(16)对于正在接受长程方案治疗的MDR/RR-TB患者，绝大多数在培养阴转后需继续治疗15~17个月；且疗程可以基于疗效进行调整(条件性推荐，证据确定性非常低)。(17)对于那些正在接受含Am或Sm长程方案治疗的MDR/RR-TB患者，推荐启用6~7个月的强化期，且疗程可以基于疗效进行调整(条件性推荐，证据确定性非常低)。
备注：(1)MDR/RR-TB患者治疗成功的影响因素包括：①结核病患者和菌株的相关因素(如疾病的严重程度、耐药性模式和共病)；②获得医疗保健的相关因素(如足够有效的方案、质量好的药物、不良事件管理和患者支持)。方案可以是标准化(固定)组成，也可以根据患者的需要进行个体化定制。(2)GDG在对相对获益和危害进行彻底评估后，对每种抗结核药物提出了建议，并将其分为3组：A组，包括FQs(Lfx和Mfx)、Bdq和Lzd被认为是非常有效的，强烈建议纳入到所有方案中，除非有禁忌证；B组，Cfz和Cs或Trd被条件性推荐作为次选药物；C组，包括当一种方案不能完全由A组或B组药物组成时，可使用的所有其他药物。C组的药物按通常预期的利害平衡依次排序。
在A~C组之外的其他药物如下：(1)Km和Cm。这些药物与较差的治疗结局相关；因此，它们不再被推荐用于MDR-TB治疗方案。(2)只有少数患者使用了加替沙星和高剂量INH，根本没有患者使用胺苯硫脲(thioacetazone)。目前，加替沙星的质量无法保证，且其因为会引起血糖异常而退出了市场。胺苯硫脲的质量无法保证，也不太可能在当代长程方案中发挥作用。高剂量INH可能在INH敏感的患者中发挥一定作用。(3)克拉维酸并不能单独作为抗结核药物，而只能作为碳青霉烯类抗生素(亚胺培南-西司他丁和美罗培南)的伴药。(4)由于缺乏数据，暂无法评估Perchlozone、γ-干扰素和 Sutezolid等药物的作用。
(一)亚组人群
1.MDR/RR-TB及其额外耐药模式：不能使用短程方案(6个月或9个月方案)时，建议使用长程方案(18个月)。如果用药敏试验结果指导用药，则方案更有可能起效。为具有额外耐药性的MDR/RR-TB患者设计方案时，其选药原则和逻辑与MDR/RR-TB患者相似。所有MDR/RR-TB患者在开始治疗前，应至少进行对FQs的耐药性检测。如果考虑使用Am，则应进行二线注射剂的快速药敏试验。其他应该检测耐药性的药物包括Bdq、Dlm、Lzd和PZA，以及与INH、Eto/Pto耐药相关的突变位点。除上述药物之外，在许多情况下其他药物的药敏试验通常不够可靠，不足以指导方案选药。在二线抗结核药物药敏试验检测能力建立之前，治疗决策可能需要依赖于具体患者的临床病史和来自国家级或地区级的药物耐药性监测数据。
数据集中关于长程方案不同疗程的分析，对比了MDR-TB患者和具有额外耐药性的MDR-TB患者，其结果并没有显示在治疗失败/复发方面的任何差异。对于对Am和Sm耐药的患者，推荐意见3中的第17条就不适用了。对于具有额外耐药性的MDR/RR-TB患者，治疗时间可能需要超过20个月，需要根据治疗后临床反应而定。
2.RR-TB：没有INH耐药的患者(儿童或成人)需要使用WHO推荐的MDR-TB方案进行治疗，要么是含INH的长程MDR-TB方案，要么是符合条件的患者采用短程MDR-TB方案(如上所述)。尽管高剂量INH不包括在A~C组，鉴于高剂量INH在当代长程 MDR/RR-TB治疗方案中很少暴露，它仍可能用于INH敏感或低剂量耐药性突变的情况。在2016年对WHO指南进行的证据审查中，高剂量INH被证明是儿童治疗方案中的一个重要组成部分；基于这一发现，WHO外推了其在成人中的使用。在证据审查中，高剂量INH与MDR-TB患儿的治疗成功相关[aOR(95%CI)=5.9(1.7~20.5)，P=0.007]。
3.儿童：2018年WHO长程方案的个体患者数据分析主要纳入成人患者的数据，13104例患者中只有181例(1.4%)15岁以下的儿童和青少年。尽管如此，WHO建议将MDR-TB长程方案的适应证囊括儿童和成人。2021年GDG建议所有年龄段的儿童患者可使用Bdq和Dlm。在3~5岁患儿中测试25mg Dlm药片制剂是具有挑战性的，因为该配方与现有的50mg成人片剂不是生物等效的。如果只是把50mg片剂掰开，药片可能会碎，而且口味非常苦。当50mg的片剂被分解、压碎或溶解时，生物利用度可能会发生改变。Dlm不能耐受氧化和加热，药片碎裂后不易保存。
避免使用注射剂对于儿童患者十分必要，特别是极年幼的患儿和患有严重肺外结核者、胸片有空洞或HIV感染者。听力损失会对语言习得和在校学习的能力产生永久性的影响。因此，如果儿童患者使用Am或Sm，就需要定期测量听力。关于疗程的建议也适用于儿童患者(见推荐意见3第15条)，并根据治疗反应而调整。对于没有广泛病灶性结核病的患儿，可考虑将总治疗时间缩短到18个月以下。
4.肺外结核和结核性脑膜炎：WHO关于长程方案的建议也适用于肺外结核患者。根据病灶的具体位置，治疗可能需要进行调整。MDR/RR-TB患者的结核性脑膜炎的治疗最好遵循菌株药敏试验结果和药物血脑屏障通透性来选药。Lfx和Mfx均能穿透中枢神经系统，而Eto/Pto、Cs/Trd、Lfz和亚胺培南-西司他丁也可以。碳青霉烯类抗生素可引起儿童癫痫发作，亚胺培南-西司他丁更为常见。因此，美罗培南是脑膜炎患者和儿童患者的首选。高剂量INH和PZA也可以在脑脊液中达到治疗水平。对氨基水杨酸和EMB不能很好地穿透中枢神经系统，不应被认为是有效药物。Am和Sm只有在存在脑膜炎症时才能穿透中枢神经系统。关于Cfz、Bdq或Dlm穿透中枢神经系统的数据很少。此外，脑脊液的药物浓度并不能反映脑膜或大脑中的药物浓度。
5.妊娠：由于存在潜在致畸作用，Am、Sm、Pto和Eto通常在妊娠期间是禁忌的。随着2018年指南更新的变化，这些药物预计在长程方案中会越来越少使用。关于Bdq和Dlm在妊娠期和母乳喂养期的安全性数据很少。来自南非的一项观察性研究的新证据(包括58例在怀孕期间接受含Bdq方案治疗的母亲数据)提示，胎儿在子宫内接触Bdq与低出生体质量相关。在这种情况下，在制定长程方案时建议采用安全性更好的药物，不断积累数据。
6.HIV感染：MDR-TB治疗方案的制定对于这一人群没有明显不同之处。只要仔细注意，就可以避免某些药物间的相互作用(如Bdq和依非韦伦)。
7.病灶广泛性结核病：培养阴转后还需要治疗多久，可以根据治疗反应(如是否治疗2个月培养阴转)和其他治疗失败/复发的危险因素进行调整。
8.应用不含注射剂方案：对于在强化期应用不含注射剂方案的患者，推荐意见3中第17条不适用，而应该参考推荐意见3中的第15和16条。在未来，这种情况预计将适用于越来越多的只接受口服药物方案治疗的患者。需要注意，含注射剂的方案存在强化期一说，但如果Bdq或其他药物(如Lzd或Dlm)仅在不含注射剂方案的初始阶段使用，这段初始阶段的时间并不等于“强化期”。
(二)监测和评估
需要对接受长程方案治疗的MDR-TB患者进行监测，以确定其对治疗的反应和安全性，并使用合理的临床和实验室检测时间表。按照WHO的aDSM框架要求，需要对不良事件进行监测，并对此类事件迅速作出反应，同时监测后续处理结果。对患者进行心电图监测十分必要，因未来会有更多的方案使用2种或3种对QT间期有影响的药物。当方案中包括某些特定药物时，也应提供听力监测和特定的生化测试。妊娠期MDR-TB患者的治疗和产后先天性异常监测将有助于为此类人群提供建议。
在2018年的WHO指南更新中，提出了关于使用培养和涂片镜检来监测细菌学反应的单独建议。此外，配套的药敏试验技术也至关重要，需充分使用现行可靠的药敏试验方法和开发新的其他药敏试验方法(如测序)。
治疗反应和毒性反应的监测有如下方案：定期记录病史、体检结果和胸片结果；特殊测试，如听力测试、视力测试和心电图检测；实验室监测。使用涂片镜检或培养来评估细菌学阴转情况是评估治疗反应的重要方法，大多数患者预计在开始治疗的前几个月内已阴转。当使用注射剂时，如果在强化期结束时仍然培养阳性，应该重新审查药敏试验结果和治疗方案。NTP的目标还应包括登记所有的MDR/RR-TB患者，定期审查MDR/RR-TB队列数据至关重要。
近年来，细菌学状态、耐药性和治疗结局的监测框架已经标准化。相比之下，大多数NTP需要对不良事件加强系统监测，因为NTP中的积极药物警戒(active pharmacovigilance)是相对较新的事物。在MDR/RR-TB治疗方案中，全球越来越多地使用新药和老药新用药物的不同组合，这就更需要重视aDSM的落实。某些药物的毒性可能随着时间累积而增加(如Lzd的神经毒性)，从而限制其持续使用，有时导致完全停止使用。为了患者的最大获益，强烈建议基于个体病例资料、前瞻性地收集关键变量的准确数据，并为地方和全球政策的修订提供信息。
(三)重点研究方向
重点研究方向包括：(1)针对MDR/RR-TB的成人和儿童患者的最佳药物组合和方案设计方法，有或无对关键药物的额外耐药性。(2)随机对照试验数据十分缺乏，特别是涉及新药和新方案的研究。尤其需要注意研究设计和临床实践的相关性，以及终点事件的选择等。(3)纳入和单独报告随机对照试验中一些关键亚组的结果，特别是儿童、孕妇、哺乳期妇女及HIV感染者。(4)研究药物的药代动力学和安全性，以确定最佳给药剂量(特别是在妊娠期)，以及临时改变现有给药方式的效果。(5)完整的不良事件记录和损伤器官类别、危害性、严重程度和关联确定性的标准化数据，以便在不同研究、不同亚组、不同方案之间，进行不良事件和药物暴露之间的关联性分析。(6)确定方案中最少药物种类和治疗时间(特别是对以前接受过MDR-TB治疗的患者)。(7)改进疾病诊断方法和药敏试验方法(特别是对于目前还没有快速分子检测方法的药物，比如PZA)。(8)以下药物需要进一步的研究和开发：①Lfx：剂量的优化；Opti-Q研究将很快提供这方面的新信息；②Bdq：优化成人和儿童的持续用药时间，以及在怀孕期间的使用；③Lzd：优化成人和儿童的剂量和持续用药时间，以及患者不良反应的预测因素；④Cfz：优化剂量(特别是对儿童)，使用负荷剂量的附加价值，药敏试验方法的可用性；⑤Cs和Trd：两种药物之间疗效的差异，药敏试验方法，以及使用这些药物的患者的精神病学关怀的最佳临床实践；⑥Dlm：更好地了解其在MDR-TB方案中的作用，包括在儿童(药代动力学和药效学研究)、HIV感染者和孕妇中的作用；耐药性发展的机制；优化成人和儿童的持续用药时间；⑦PZA：耐药性分子检测(采用线性探针检测或其他方法)；⑧碳青霉烯类抗生素：鉴于其在证据审查中体现出的有效性，进一步研究其在MDR-TB方案中的作用十分必要，包括厄他培南(可肌肉注射)作为美罗培南和亚胺培南-西司他丁替代品的潜在作用和成本效益；⑨Am：提高剂量(25mg·kg-1·d-1)、每周给药3次的安全性和有效性。(9)确定最佳疗程的影响因素(如既往治疗史、基线耐药模式、病灶部位和年龄)。(10)通过风险分层方法，探索优化疗程的利弊平衡策略。
四、推荐意见4(Hr-TB的治疗)
推荐意见：(1)对于确诊的Hr-TB患者，建议使用利福平、EMB、PZA和Lfx治疗6个月(条件性推荐，证据确定性很低)。(2)对于确诊的Hr-TB患者，不建议在治疗方案中添加Sm或其他注射药物(条件性推荐，证据确定性很低)。
五、推荐意见5
推荐意见：在采用长程方案治疗的MDR/RR-TB患者中，除了进行痰涂片镜检外，还建议采用痰培养来监测治疗反应(强烈建议，估计检测准确性的确定性中等)。建议每月重复1次痰培养。
(一)PICO问题
PICO问题：对于按照WHO指南制定的长程或短程方案治疗的MDR/RR-TB患者，除痰涂片镜检外，是否使用每月培养进行监测，更有可能发现对治疗无反应的患者?
分析和结论：实现从阳性到阴性的持续细菌学转化被广泛用于评估结核病的治疗反应。培养是一种比痰液和其他生物标本直接镜检更敏感的细菌学确诊试验。培养还有助于表型药敏试验。然而，进行培养需要相当多的后勤组织保障和设备良好的实验室来限制交叉污染，确保细菌的适当生长，并匹配其他质量标准。除了资源需求外，培养结果需要数周或数月后才可获得，这与涂片镜检结果的相对直接性形成了鲜明对比(尽管涂片镜检不能确认分枝杆菌的生存能力)。虽然分子技术现在可以提供快速和可靠的诊断，但它们不能取代培养或涂片镜检来监测治疗期间的细菌学状态。
既往研究表明，每月培养是尽早发现治疗无反应患者的最佳策略。WHO早在2011年开始条件性推荐其作为首选治疗评估方法。2018年WHO通过个体患者数据分析，探索培养相对于单纯痰涂片镜检的附加价值和最佳监测频率的证据。个体患者数据Meta分析比较了两种方法(每月1次培养检测和每2个月1次培养检测)在敏感性和特异性方面的表现，以及最低检测频率；分析的重点是比较这两种方法在预测治疗失败/复发方面的表现。分析的主要结果是每月培养的敏感度高于每月涂片镜检(93% vs. 51%)，但特异度略低(97% vs. 99%)。同样，每月培养的敏感度远高于每2个月进行1次的敏感度(93% vs. 73%)，但特异度略低(97% vs. 98%)。如果随着治疗进行并没有得到细菌学阴转，那么治疗失败的粗优势比(crude odds)是稳步增加的，从第1个月末的3.6增加到第8个月末的45。然而，在使用痰涂片或培养进行监测时，没能确认一个离散的截止点(cut-off point，作为失败方案的可靠标志物)来提示失败的概率从此急剧增加。因此，何时改变治疗方案还是只能由临床医师作出决策。
(二)亚组人群
1.小于15岁的MDR/RR-TB患者：年龄较小的儿童患者通常不能自发产生足够的痰液以进行细菌学诊断(许多通常是痰涂片镜检阴性)。在这些患儿中，培养可能是一种检测活菌更敏感的方法。然而，对于不能咳痰的患儿，可能会使用胃液抽吸或诱导痰的方法，但每月重复此种方法接受度可能不好。
2.肺外结核：肺外疾病通常是含菌很少的。在这种情况下，尽管收集样本往往会比较困难，但通过培养更有可能确诊疾病。
3.使用短程方案的患者：采用9个月短程MDR-TB方案的患者的强化期和总疗程要短得多。他们在初始阶段接受7种药物治疗，如果完全符合纳入和排除标准，通常比其他MDR-TB患者有更好的预后。因此，有些人认为可能不需要如此频繁地进行培养检测。虽然目前的个体患者数据分析没有包括接受短程方案治疗的患者，但GDG建议，实施短程方案治疗的患者应采取更频繁的培养检测频率，特别是在强化阶段之后，以确认治愈后无复发。终止治疗后如有任何复发迹象，也应进行痰涂片镜检、培养和药敏试验等检查。
(三)实施细则
在规划环境中，治疗MDR-TB患者的医师通常不仅参考细菌学检测，还会关注与治疗反应或疾病进展相关的标志物，如患者的一般状况、个体治疗增加、症状缓解、血液指标、胸部影像学变化等。GeneXpert MTB/RIF作为疗效评估的作用尚不明了。
(四)重点研究方向
重点研究方向包括：(1)分析以下重要亚组在治疗失败(与菌株、治疗方案和宿主相关)及细菌学反应方面的预测因子和生物标志物，将有助于节约医疗资源、优化治疗决策，包括：①年龄在15岁以下的患者；②不同形式肺外结核患者；③接受MDR-TB短程方案(标准化或全口服变异方案)治疗的患者。(2)除了快速分子检测的诊断作用之外，继续关注其监测治疗反应和评估疗效的作用。(3)评估和实施更经济实用的液体培养系统。
六、推荐意见6
推荐意见：建议所有AIDS患者在开始抗结核治疗后尽早(最好在前8周内)开始ART，无论CD4 T细胞计数如何(强烈建议，证据确定性很低)。
七、推荐意见7
推荐意见：在MDR/RR-TB患者中，选择性部分肺切除术(肺叶切除术或楔形切除术)可与推荐的抗耐多药结核化疗方案一起使用(条件性建议，证据确定性很低)。
(一)PICO问题
PICO问题：在接受MDR-TB治疗的患者中，以下2种干预措施(延迟开始治疗和选择性手术治疗)是否有可能导致治愈和其他治疗结局?
分析和结论：在抗结核化疗出现之前，外科手术就被用于治疗结核病患者。在许多国家，手术仍然是结核病的治疗选择之一。在许多地区，由于存在抗耐多药结核治疗方案力度不足、结核病严重后遗症风险较大等情况，肺部手术可减少肺部顽固性病理组织、减少细菌负荷，从而改善患者预后。
WHO在Meta分析中检查了所有形式的外科手术，发现接受手术患者的治愈率和成功率更佳，且差异有统计学意义。然而，在成人个体患者数据Meta分析中，比较接受部分肺切除患者、接受根治性肺切除患者与未接受手术患者时，发现接受部分肺切除患者疗效更佳，且差异有统计学意义。那些接受全肺切除术的患者并不比那些没有接受手术的患者有更好的结局。在培养阴转后进行部分肺切除术时，预后似乎较好；在接受全肺切除术的患者中则未观察到这种效果。对于这些数据的解读，需要注意：(1)结果很可能存在较大偏倚，因为只有被认为适合手术的患者才会接受手术；(2)在成人个体患者数据中没有合并HIV感染的患者接受肺切除手术的数据，因此，不能评估手术对HIV感染合并MDR-TB患者的影响；(3)接受手术患者的死亡率和只接受药物治疗患者的死亡率之间的差异无统计学意义；但是这个结果可能也存在偏倚，因为如果没有进行手术，接受手术患者的死亡风险可能要高得多。
(二)亚组人群
外科手术的相对获益将在很大程度上取决于所选择的目标人群，但目前缺乏这方面的数据。WHO的分析不能提供对最适合从干预中受益的患者类型，也不能提供受益最大的手术干预类型。在被认为适合手术的普通患者中，效果预计是中等的。与其他患者相比，XDR-TB(2021年前的定义)患者接受手术治疗的成功率明显降低[aOR(95%CI)=0.4(0.2~0.9)]。但这一结果可能存在偏倚，因接受手术的患者可能存在其他导致不良结局的因素，而这些因素无法被纳入考虑或校正。
(三)实施细则
只有在具备良好的手术设施和经过培训、经验丰富的外科医师的条件下，并仔细选择MDR-TB患者，才应考虑部分肺切除术。
(四)监测和评估
关于不良事件、手术并发症或长期后遗症的数据不足(其中一些可能是致命的)，因此，无法进行有意义的分析。尽管围手术期并发症的程度未知，但WHO认为总体来说手术能够获益。
(五)重点研究方向
重点研究方向包括：(1)明确外科手术的地位和作用，即决定何时进行手术、外科手术干预的类型，以及不同耐药模式的处理。(2)改善手术数据的收集、报告和标准化，包括术后的长期生存率。
总之，自2016年以来，由于新药和新方案的研究数据不断累积，WHO的MDR-TB治疗指南更新频繁(每1~2年更新一版)且改变巨大。既往其循证证据主要来源于队列研究、系统性综述和个体患者数据Meta分析，近来随着Nix-TB、Ze-Nix、TB-PRACTECAL等大型临床试验的完成，WHO积极跟进了最新研究成果并更新了指南。需要注意的有如下几点：
第一，指南引导的领域内趋势日渐明朗。在保证较高治疗成功率和较低复发率的前提下，WHO指南秉持的是“药敏指导、口服药物、减少药物、缩短疗程”的治疗原则。高质量和创新性的临床试验数据是WHO制定指南的主要根据，新药物和新方案得到青睐。另一方面，WHO指南框架不会就此稳定，随着更多的临床研究结果发布(如STREAM Stage Ⅱ研究)，指南很可能在短期内再次更新。在这个进展迅速的领域，WHO鼓励各国开展自己的实施性研究和临床研究。
第二，指南循证证据普遍不足。现有推荐意见的确定性通常是低或极低，相关推荐意见也很多是条件性推荐。有些研究空白地带由来已久，并未被数据填充起来。在WHO进行证据评估和推荐意见制定时，不同研究之间常常难以比较(比如在痰培养阴转、治愈、治疗失败/复发、死亡和发生严重不良事件的时间等方面)。DR-TB规划管理中常见的问题包括：实施性研究(implementation research)，资源使用研究，成本增加、可接受性、可行性和公平性方面的研究，患者和卫生保健工作者的价值观和偏好，生活质量评估指标等。这也是领域内的重点研究方向。
第三，中国结核病疫情严峻但研究落后。中国MDR/RR-TB患者数量位居全球第二，但2019年来自一个包含13525例患者的队列研究的治疗成功率仅为53%，低于全球平均水平(57%)。近年来，随着新药和新方案的实施应用，各地治疗成功率有所提高，但尚未有统计数据反映在WHO报告上。而在MDR-TB临床研究方面，我国缺乏多中心随机对照试验数据，没有适合本土而又得到国际认可的治疗方案，少数几个大型临床试验正在进行当中。即便WHO《指南2022年版》发布并大力推广，我国照搬挪用还是会遭遇水土不服，更何况药物可及性(如Pa)也是一大问题。只有积极开展参考指南、立足本国国情的临床研究(如前瞻性队列研究和随机对照试验)，才能切实降低我国MDR-TB的发病率和死亡率。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献 付亮：酝酿和设计实验、采集数据、起草文章、指导；任坦坦：采集数据、分析/解释数据、起草文章；张培泽：酝酿和设计实验、起草文章、指导；卢水华：酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、指导
参考文献略
注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社的观点。
编辑：杨 颖
审校：郭 萌
发布日期：2023-04-03
《中国防痨杂志》期刊社
联系客服
