王/涵/飞 赵/雁/林 徐/彩/红
亚临床结核病研究进展
·综述·
亚临床结核病是处于结核分枝杆菌潜伏感染与活动性结核病之间的一种疾病状态，早期发现和干预可降低其发展为活动性结核病的风险，对改善预后和阻断其传播有积极意义。作者就目前已报道的亚临床结核病定义、临床特征、传播力、发病机制、生物标志物、筛查和诊断方法等国内外相关研究现状进行综述，旨在明确当前亚临床结核病的研究进展和挑战，为我国加速亚临床结核病相关研究及探索更为有效的结核病防控策略提供新的思考方向。
综述背景与目的
随着对结核病疾病谱的不断认识和新技术的发展，人们认识到结核分枝杆菌潜伏感染和活动性结核病只是结核病状态中的两个端点，患者从前者进展为后者多处于一个持续无症状状态，但可依靠诊断活动性结核病的方法，例如胸部X线摄片（简称“胸片”）、抗酸杆菌涂片、分枝杆菌培养等手段检测到亚临床结核病患者的疾病表现。有研究者将其中一种疾病状态定义为亚临床结核病。临床上通常认为亚临床结核病是一种由活的结核分枝杆菌引起的无结核病相关临床症状（即症状筛查阴性），但可通过现有影像学或微生物学检测到异常（即细菌学证实）的疾病。
目前，全球结核分枝杆菌潜伏感染者疾病负担严重，这也预示着亚临床结核病的疾病负担同样严重。世界卫生组织报告显示，每年有700万例新发结核病患者，参照平均患病率与报告率比值为2：1计算，结核病的患病数约为1400万例，如果这些流行病例中有50％左右缺乏可识别的症状，那么估计有700万例患者处于亚临床结核病状态。这与最近的一项结核病监测研究的荟萃分析发现，亚临床结核病占全球所有活动性结核病患者的50.4％一致。但与结核分枝杆菌潜伏感染不同的是，亚临床结核病虽然无持续咳嗽等明显临床症状，但有研究推测其同样具有传播性，因此，面对如此严峻的形势，亟需探索出针对亚临床结核病患者的有效防控策略。本文就目前已报道的亚临床结核病的定义、临床特征、传播力、发病机制、生物标志物、筛查和诊断方法等国内外相关研究现状进行综述，为加速我国亚临床结核病相关研究、探索更具公共卫生意义的结核病防控策略提供新的思考方向。
综述内容
亚临床结核病的定义
目前，亚临床结核病的定义尚缺乏统一定义，不同国家研究中的定义也存有不同，因此，有研究者将处于结核分枝杆菌潜伏感染与活动性结核病之间的一种疾病状态定义为亚临床结核病。20世纪40年代，Stiehm提出了亚临床结核病的概念。Achkar和Jenny-Avital用初期肺结核和亚临床肺结核来定义这种中间状态，其中，初期肺结核指无症状但相对免疫功能正常的早期结核病；而亚临床肺结核指无症状但免疫功能低下的人群。随后Drain 等对结核病的病理生理谱系进行了划分，将其分为5个离散类别：即消除性结核感染、结核分枝杆菌潜伏感染、早期结核感染、亚临床结核病和活动性结核病，并将亚临床结核病定义为是一种由活的结核分枝杆菌引起的疾病，这种疾病不会引起患者结核病相关临床症状，但可通过现有的放射学或微生物学测定检测到其他异常。针对Drain 等提出的亚临床结核病的定义，Pierce认为依据这一定义去发现亚临床结核病患者在实际工作中存在较大的困难，尤其是病史的采集；而且也提出微生物学检测可以诊断亚临床结核病，但影像学检查只有诊断参考。虽然各研究者对亚临床结核病进行了定义，但定义中的“无症状”和“细菌学确诊”在本质上是模糊的，这将使用于筛查的症状范围和持续时间发生变化，导致症状筛查阳性患者的比例也发生改变；同样，检测样本数量或使用的技术也将改变被细菌学证实的患者的比例。因此，Frascella 等回顾了结核病流行人群的调查数据，对亚临床结核病产生了较为一致的定义和框架，将其定义为无症状（通常为在一定时间内咳嗽筛查为阴性）但有细菌学证实（通常为培养或基于聚合酶链反应检测至少一种呈阳性）的结核病。
虽然目前对亚临床结核病的定义尚未达成共识，争议也比较大，但大多数国家项目将“对推定的结核病患者进行简单的症状筛查，无论其是否有其他症状，只要无咳嗽状态持续≥2周”即视为亚临床结核病，由于亚临床结核病不同的定义，很难与活动性肺结核相区别，导致在实际结核病防控工作中产生不同的判读结局，文献的研究结果差异大，也影响到不同国家、不同机构制定有针对性的防控措施，因此，需要探索出易于实际操作且更精确的亚临床结核病定义标准，满足实际工作的需要是目前亟需解决的挑战。
对亚临床结核病研究的国内外现状
针对亚临床结核病的国内研究还较少。国内的一项研究表明，亚临床结核病与活动性结核病在血清学、病原学及影像学结果等方面均存在明显差异，其感染患者不仅炎症反应轻、免疫状态好，痰培养还可以作为筛查其感染状态的主要方式，而国外对于亚临床结核病的研究则较多，因此，笔者主要就亚临床结核病的临床特征、传播力、发病机制和生物标志物等方面进行阐述。
（一）临床特征
亚临床结核病的定义虽然认为该状态没有结核病相关临床症状，但并不等于说该疾病状态没有任何临床症状，只是这种轻微的症状可能没有被发现 或者是患者没有意识到。相关研究表明，没有任何症状的结核病患者比例实际上是很少的，亚临床结核病患者与无结核病的其他患者相比，亚临床结核病患者更易出现外周淋巴结肿大、结核菌素皮肤试验（TST）阳性和线性探针检测（LPA）早期分泌抗原靶6（ESAT-6）反应升高；与活动性结核病患者相比，亚临床结核病患者更容易出现中性粒细胞与淋巴细胞比值的降低，抗酸杆菌涂片和分枝杆菌培养的阳性率、多肺叶受累的比例，以及白细胞计数、血小板计数和C反应蛋白水平均明显降低］。Stuck 等在赞比亚进行的一项全国流行病学调查 结果显示，在符合亚临床结核病定义（无咳嗽状态持 续≥2周）的结核病患者中，实际只有22.1％的患者没有咳嗽、发热、盗汗，46.2％的患者没有胸痛，38.5％的患者没有体质量的减轻，这些症状发现将有助于今后更好地发现患者。目前，亚临床结核病 “无症状”这一模糊的定义还未得到精确解释，关于其流行病学的临床特征证据也非常有限，因此，亟需开展亚临床结核病的流行病学特征调查，以指导制定有效的结核病防控策略。
（二）传播力
咳嗽通常被认为是造成结核分枝杆菌传染的主要方式，但呼吸道飞沫也可以通过日常说话和呼吸排出，有研究表明，没有症状的感染者仍然可能传播结核病，这可能与其高细菌载量相关。Xu等进行了一项结核病传播研究，结果发现，35.7％（5/14）的患者在症状出现之前很可能传播了结核病，尽管这些患者在诊断时大多为痰菌阴性：该研究展示了疾病无症状阶段存在传播的证据，提示在无症状阶段的传播概率虽然低于疾病加重阶段，但不可忽视。越来越多的文献表明，没有可识别症状的个体能够产生传染性飞沫，可能导致社区传播。也有相关研究结果支持亚临床结核病可导致一定范围内的结核分枝杆菌的传播，但亚临床结核病促进传播的程度在很大程度上是未知的，尤其是最近才出现了检测亚临床疾病的工具。因此，当前面临的问题是不清楚亚临床结核病患者的传播贡献，需要开展更多的临床研究来确定其对结核分枝杆菌传播的贡献。
（三）发病机制
结核分枝杆菌感染机体后，病原体与宿主相互作用导致结核病疾病谱。尽管人们进行了广泛的研究，但仍不清楚结核分枝杆菌如何控制宿主或与疾病进展相关的易感因素的完整情况。随着早期结核病和亚临床结核病概念的提出，人们意识到结核病的发生发展是一个动态的过程，不应对潜伏感染和活动性结核病的发病机制进行严格限定，应以动态的发展思维考虑整个过程。对于潜伏感染和结核病发病机制都有相关研究。杜威等从免疫相关基因，结核分枝杆菌复合群的变异与进化、免疫细胞和肉芽肿与结核病的关系，以及影响宿主代谢的角度对结核病的发病机制进行了阐述：马福才等也对结核分枝杆菌潜伏感染的发病机制进行了阐述。这些研究证据都表明，细菌的遗传和表型变异，以及这些细菌与其个体宿主之间的相互作用，均可影响结核病的进展。然而，很少有研究关注亚临床结核病患者的病原体状态或在这些状态下的进展。Drain等对早期结核病和亚临床结核病的发病机制进行了阐述，认为结核分枝杆菌菌株之间的遗传异质性、肺部不同的感染部位、在无症状个体中检测到的病变类型，以及感染期间遇到的宿主压力等都会影响亚临床结核病的状态和进展。但这些研究仍然不能完全清楚亚临床结核病的发病机制，今后仍需进一步的研究来全面了解亚临床结核病的发病机制，进而确定进展为临床结核病的比例，并确定亚临床结核病的转归，以指导实际工作。
（四）生物标志物
亚临床结核病大多是无症状的，目前无法通过基于症状的筛查发现，也没有经过验证的用于其诊断亚临床结核病的工具。世界卫生组织和其他利益相关方强烈鼓励开发能够识别亚临床结核病的新型检测方法，一些研究者开展了基于生物标志物诊断亚临床结核病的研究。理想的基于生物标志物的快速检测应为：无需仪器或仪器受限依旧可行，样本易于获取，能够区分结核病疾病谱的所有不同阶段。目前，研究较多的生物标志物主要集中在抗原、细胞因子、细胞亚型和基因表达调控等基于宿主的转录标志物，以及基于病原体的标志物循环细胞游离DNA（cfDNA）等，具体见表。
（五）筛查和诊断方法
目前，还没有优先用于亚临床结核病筛查和诊断的工具。虽然关于亚临床结核病诊断生物标志物的研究有很多，但还未研究出能够广泛应用于亚临床结核病实际诊断工作中的生物标志物。目前，也没有通过验证的诊断亚临床结核病的工具，主要靠诊断活动性结核病的病原学手段（包括胸片、痰抗酸杆菌涂片镜检、分枝杆菌培养和GeneXpert MTB／RIF 等）辅助诊断，但由于亚临床结核病菌量相对较低等原因不容易被发现，往往容易造成漏诊。
Singh等试图通过抗体识别抗原的方法了解处于亚临床期间的患者体内血清中是否存在相应的抗原，并在这些血清样本抗体中识别出了12种抗原，在19例初发亚临床结核病患者的血清样本中存在81-kDa苹果酸合成酶（G1cB）和MPT51两种抗原。但这两种抗原的敏感性、特异性和可靠性有待进一步研究。该研究提示，可以通过标志物了解亚临床结核病期间的免疫应答，在疾病进展到临床疾病之前识别结核分枝杆菌的初始感染，而在亚临床结核病期间识别蛋白的特异性表达，可能有助于了解结核分枝杆菌进行性感染的发病机制。Bekken 等进行了一项结核病暴露评分和传染性评分在亚临床结核病筛查过程中效果的研究，结果发现，结核病暴露评分不能可靠地识别亚临床结核病的个体或家庭，而传染性评分则在这方面表现得更好。但在低HIV暴露环境下，用这种筛查方法是远远不够的，还需要寻找亚临床阶段的宿主标志物，同时寻求更好的结核病风险评分来替代基于宿主生物标志物的筛查方法。因此，通过分子生物标志物实现对亚临床结核病患者的诊断是当前的研究热点。
亚临床结核病给结核病防控工作带来的挑战
目前，对于结核病的筛查工作主要是基于可疑症状和影像学进行初步筛查，但亚临床结核病患者往往没有明显的结核病相关临床症状，症状轻微或不易察觉，这就造成在实际筛查工作中会漏诊这部分患者，特别是对于HIV感染者，往往由于免疫缺陷、临床和影像学特征不典型而使该类人群中亚临床结核病的患病率和死亡率均高于一般人群。因此，痰培养筛查对于这类人群的效果要优于症状筛查。但在结核病高负担国家、资源有限的情况下，这种筛查方法是不现实的。因此，对于亚临床结核病的筛查，还需依靠快速、经济的筛查方法。
另一个挑战是如何对发现的亚临床结核病患者进行干预性治疗。通常，在没有明确区分出亚临床结核病之前，结核分枝杆菌潜伏感染者中往往存在着亚临床结核病患者，这类人群往往先接受异烟肼治疗，再转为标准治疗方案，且治疗效果良好。但观察性研究并未提示异烟肼预防性治疗（isoniazid preventive treatment，IPT）对亚临床结核病的临床进展或结局有益。因此，亚临床结核病的最佳治疗方案和适当疗程尚待验证。
最后是如何对亚临床结核病患者进行选择性治疗问题。由于潜伏感染者的数量庞大，且仅有5％～10％的感染者会发展为活动性结核病，因此，对所有潜伏感染者进行预防性治疗可能不太现实。而亚临床结核病患者同样如此，为了更符合工作效益，应优先对其中有进展为活动性结核病的风险人群进行干预性治疗，可能会产生更好的效果。
总结与展望
综上所述，亚临床结核病的定义是模糊的，传播贡献也是不清楚的，发病机制同样也未能明确，而能够真正广泛应用于实际工作中的诊断生物标志物也还未出现，这些都不利于开展亚临床结核病的防控工作。但亚临床结核病定义的提出让我们认识到结核病的发生发展是一个动态的过程，结核分枝杆菌潜伏感染和活动性结核病只是其中的两个端点。目前，结核病发病率的下降速度远慢于结核病死亡率的下降速度，这可能与亚临床结核病患者的发现和干预力度不足密切相关。现有的结核病防控策略重视潜伏感染者的主动发现与预防性治疗，但亚临床结核病患者的数量与潜伏感染者同样庞大，且更易进展为活动性结核病，也能造成人际间的传播，故在今后的工作中也应重视亚临床结核病患者的主动发现与预防性治疗，进一步加强亚临床结核病的相关研究，以促使我们在结核病防控工作中选择一种更优的方式，对如期实现终结结核病流行的宏伟目标将具有重要意义。
参考文献：
王涵飞,赵雁林,徐彩红. 亚临床结核病研究进展. 中国防痨杂志, 2023,45(8):808-813
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