作者：刘宇红
单位：首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所
随着世界卫生组织新治疗指南的发布及越来越多口服抗结核药物临床数据的产生，从不良反应、患者的依从性、治疗方式的改变等方面考虑，注射剂将逐渐被口服药物取代，这是历史进步、科学发展的必然趋势。但考虑到当前新指南中部分A、B组药物在我国的可及性、氟喹诺酮类药物在我国的耐药率较高、大部分A、B组药品价格昂贵且尚未全面纳入医保且建议的'理想'全口服方案费用较高，患者难以承受，故认为注射剂在我国耐药结核病治疗中仍有一定的作用，在一段时间内将会出现含注射剂方案和口服药物方案并行的情况。
耐药结核病的治疗是结核病预防控制工作中的重大挑战，因需要多种药物联合、疗程长、药物不良反应大且治疗费用高，给临床治疗带来困难。在抗结核药物分组中，注射类药物是指没有口服剂型且只能通过注射方式给药的抗结核药物，主要包括氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素、阿米卡星）及多肽类药物（卷曲霉素)，多年来在耐药结核病的治疗中发挥着重要的作用[1,2]。近年来，随着贝达喹啉及德拉马尼等新药的问世以及利奈唑胺、喹诺酮、氯法齐明等的老药新用，产生了大量临床试验及对真实世界的研究结果。基于新的证据，世界卫生组织（WHO）于2018年8月发布了'关于耐多药和利福平耐药结核病治疗重大变化的快速通告'[3]，并于2018年12月发布了'耐多药和利福平耐药结核病治疗指南（2018年更新版）'[4]，并对药物的分组、长疗程治疗方案的组成和疗程等进行了重大调整，其中最值得关注的是注射类抗结核药物地位的变化，从既往的耐多药结核病（multi drug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的治疗核心药物变为非优先选择的药物。本文结合注射剂使用历史及我国结核病防治的具体实践，讨论注射类抗结核药物在当前耐药结核病治疗中的作用。
回顾结核病治疗的历史发现，结核病化疗的新纪元是从注射类抗结核药物开始的。链霉素是由美国科学家于1944年发现的[5]，是第一个被发现的氨基糖苷类药物，也是第一个问世的抗结核药物,其抗MTB的作用在动物实验和临床试验中均被证实[6]。80年来，卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素相继应用于临床，几十年来在结核病的治疗中发挥了重要作用。
注射类抗结核药物中，链霉素、卡那霉素和阿米卡星属于氨基糖苷类抗生素，而卷曲霉素是多肽类抗生素，作用机制均为主动转运进入细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合，从而干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白质合成;使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成;使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白质的功能。大量氨基糖苷类药物进入菌体，细菌细胞膜断裂，细胞死亡[7]。
20世纪90年代初，'耐多药结核病'的概念被正式提出，并被WHO确定为全球结核病控制的三大挑战之一。1996年，WHO发布了第一个耐药结核病规划管理指南[8]，对耐药结核病化学治疗的药物使用和方案设计原则提出了指导性建议。根据抗结核药物的杀菌活性、临床疗效和安全性，WHO在一线和二线基本分类的基础上，将抗结核药物分为5组：（1）一线口服抗结核药物；（2）注射用抗结核药物；（3）氟喹诺酮类药物；（4）口服抑菌二线抗结核药物；（5）疗效不确切的抗结核药物。治疗方案的组成要从上述5组药物中顺序选择，要至少包含4种以上有效或可能有效的抗结核药物。
在随后的20年左右的时间里，WHO基于新的证据多次更新了结核病和MDR-TB的治疗指南，但注射类药物在药物分组中的排序始终处在异烟肼、利福平等一线口服抗结核药物之后、氟喹诺酮药物之前，是组成MDR-TB治疗方案的核心药物[9,10,11,12,13]。WHO在2016年更新的MDR-TB治疗指南中，将治疗药物重新分为A、B、C、D 4组，其中注射类药物（阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素和链霉素）被列在B组，为组成方案的核心药物[1]。
在注射剂使用疗程方面，WHO最初的指南建议在20~24个月全程治疗中，注射剂要至少使用6个月，完成注射剂疗程与治疗转归可能相关[8,10,11]。2011年，一项涵盖了30个研究9 135例患者的队列治疗方案和转归的荟萃分析结果显示，在使用了不同疗程注射剂的MDR-TB患者中，注射8个月的患者治疗效果最佳[14]，故WHO在其2011版更新的MDR-TB治疗指南中提出注射剂使用8个月的建议（有条件的建议，极低证据等级）。这一变化体现了注射剂对MDR-TB治疗转归的正性作用，同时，指南也关注到延长注射剂的使用时间对患者依从性的影响[12]。
在我国，耐药结核病治疗和规划管理是全国结核病防治规划的重要组成部分，从全球基金时代将耐多药结核病规划管理理念（DOTS-Plus）引入我国以来，无论在项目实施还是国家规划层面上，我国的耐多药结核病的治疗管理原则与WHO指南建议的核心内容都高度一致[2,15,16]。抗结核药物的分组始终遵循WHO的5组分类，其中注射剂为第2组，属于MDR-TB治疗的核心药物[2,17]。2015年中国防痨协会制定的'耐药结核病化学治疗指南'[18]中指出：所有耐药结核病患者均应在强化期接受注射类抗结核药物治疗，而在注射类药物中，应首选卷曲霉素；阿米卡星和卡那霉素同时敏感时，考虑到药效和不良反应，应选择阿米卡星。MDR-TB治疗方案总疗程为24个月，注射剂常规使用6个月，强化期末痰菌仍阳性、病变范围广泛者，注射用药可延长至8个月。
综上所述，注射类抗结核药物无论在历史或是当前的临床实践中，无论在国际还是在我国，都是结核病特别是耐药结核病治疗方案的重要组成部分，对于挽救患者生命发挥了巨大的作用。
随着贝达喹啉、德拉马尼等新药越来越多地用于耐药结核病的治疗，以及氟喹诺酮、利奈唑胺、氯法齐明等老药新用带来的新方案、新组合，WHO近年在积极征集来自临床试验、队列研究、观察性研究以及规划中已使用的MDR-TB方案的基础上，以期用新的数据和证据完善和修正指南。2018年，加拿大麦克吉尔大学建立了MDR-TB和（或）利福平耐药结核病(Rifampicin resistance,RR-TB)单个病例数据库（individual patient data base,IPD），采用国际通用的Cochrane荟萃分析方法，对来自50个MDR-TB研究方案队列的12 030例患者进行分析，评估单个药物对患者治疗转归的相对贡献。结果显示，与提高治疗成功率相关的药物包括利奈唑胺、左氧氟沙星、碳青霉烯类、莫西沙星、贝达喹啉、氯法齐明；与病死率降低相关的药物包括利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、贝达喹啉；卡那霉素和卷曲霉素的使用与不良的治疗转归和病死率增高有关[19]。在此新的大队列证据的基础上，WHO于2018年8月发布了'关于耐多药和利福平耐药结核病治疗重大变化的快速通告'[3]，12月正式发布了'耐多药和利福平耐药结核病治疗指南（2018年更新版）'[4]，以此取代之前所有和现行的WHO关于MDR-TB和（或）RR-TB的治疗指南。
2018版指南是WHO在耐多药和利福平耐药结核病治疗方面的重大调整,其中最引人关注的是药物的重新分组。根据有效性与安全性的最新证据，WHO将治疗药物分为3组，其中A组为首选药物，包括左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹啉和利奈唑胺；B组为次选药物，包括氯法齐明、环丝氨酸或特立齐酮；C组是A组和B组药物不能组成有效治疗方案时可以添加的药物，包括乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、阿米卡星（链霉素）、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺、对氨基水杨酸。组成方案从A组药物开始选择，口服药物优先于注射剂[3,4]。
支持2018版指南注射剂相关建议的其他重要证据还包括南非报道的MDR-TB患者使用贝达喹啉取代注射剂的治疗效果评价，研究回顾性调查了168例使用常规含注射剂方案的MDR-TB患者以及162例由于种种原因不能使用注射剂而使用贝达喹啉替代患者的治疗转归，发现贝达喹啉组12个月疗效优于注射剂组，且未出现病死率增加的风险[20]。
新的分组中，氟喹诺酮类药物依然保持了核心药物的地位，被列在A组首位；新药贝达喹啉以及利奈唑胺的排序较既往指南有非常显著的提升，由于最新证据证实了其很好的疗效，与氟喹诺酮类药物一同被列为A组成为首选药物；而注射类药物中的卡那霉素和卷曲霉素由于新的证据显示其增加了治疗失败和复发的风险[19]，不再推荐在MDR-TB治疗中使用，新的分组中只将阿米卡星列在C组中。贝达喹啉和利奈唑胺地位显著提升，注射剂地位从核心药物降到底端，目前临床常用的卡那霉素和卷曲霉素从WHO的药物清单中剔除，体现了全球MDR-TB和（或）RR-TB治疗领域日新月异的进展和循证科学的力量。
另一方面，从患者可接受性和便捷性的角度衡量，口服药的优势远优于注射剂，这对于治疗的依从性、改善治疗转归同样非常重要。
WHO新指南发布后，得到全世界各国结核病专业人士的广泛关注。作为对WHO建议的响应，南非卫生部最近发布了不包含注射剂治疗方案的暂行实施指南，该暂行指南包括了针对MDR-TB和（或）RR-TB患者的短程治疗方案、新的长程治疗方案和针对氟喹诺酮耐药MDR-TB和（或）RR-TB患者的个体化长程治疗方案，所有方案均为不含注射剂的全口服方案[21]。
目前，我国有关耐药结核病治疗相关的指南包括2012年中国疾病预防控制中心发布的'耐多药肺结核防治管理工作方案'[2]以及2015年中国防痨协会制定的'耐药结核病化学治疗指南'[18]，对于规范我国耐药结核病的治疗和管理起到了重要作用。近年来，随着我国结核病防治服务体系的调整、结核病防治形势的变化、耐药结核病治疗管理观念的更新、抗结核新药的引入和应用，我国的耐药结核病治疗指南也亟待更新和调整。
WHO新指南的问世，对于我国耐药结核病指南的修订和完善恰逢其时。一方面，WHO的建议代表着全球大量临床试验、队列研究、观察性研究以及真实世界研究的最新循证医学证据，是各国制定本国指南的重要依据；另一方面，WHO政策建议所依托的证据鲜有我国患者的数据，而我国耐药结核病治疗在药品的可及性、患者人群的耐药谱、治疗不良反应等方面与其他国家相比有着自己的特点。关于注射剂在我国MDR-TB和（或）RR-TB患者治疗中的新定位，笔者认为有以下几方面。
1．口服药物取代注射类药物是必然趋势：
链霉素问世之初，即成为敏感结核病治疗的首选药物，而随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等一线口服抗结核药物的出现，HRZE四联口服方案成为治疗普通结核病的主流方案，大大方便了患者，缩短了疗程。同理，对于异烟肼和利福平耐药的MDR-TB患者，由于需要多种药物联合使用，同时可供选择的二线药物非常有限，在过去的几十年中注射类药物在耐药结核病的治疗中发挥了重要作用。但注射剂使用的不方便及其引发的听力损伤和肾脏毒性等不良反应，使患者的治疗依从性下降，难以完成治疗疗程。随着贝达喹啉、德拉马尼及PA824等新药的出现，为MDR-TB治疗提供了更多的选择，目前结核病治疗领域开展的研究均围绕着更短、更有效、更方便患者和服务提供者等热点，注射剂逐渐被口服药取代是必然趋势。
2．注射类药物在一段时间内还将在我国耐药结核病治疗中发挥作用：
在我国现阶段，放弃注射类药物的使用还存在诸多困难。首先，WHO新指南中A、B组药物的可及性和可使用性目前在我国仍较为有限。氟喹诺酮类药物在我国耐药结核病患者中的耐药率非常高[22]，我国与许多非洲国家结核病患者的背景情况完全不同；贝达喹啉作为一种新药仍处于保护性使用阶段；利奈唑胺、氯法齐明等药物存在较为严重的生产和供应问题，因此，在制定治疗方案时，从A、B两组中选择4种确定有效的抗结核药物在临床治疗中存在较大难度。其次，WHO新指南A、B组中的大部分药物尚未纳入我国基本药物目录和医保报销目录，且大部分药品价格昂贵，如果按照WHO建议的'理想方案'治疗全疗程，即使按目前贝达喹啉通过慈善捐赠项目免费提供的费用计算，所需的治疗费用也高达10~17万元，这对于结核病患者来讲难以承受。而大部分注射剂价格便宜，医保可以报销，且多年来在我国普遍使用，临床医生积累了较为丰富的监测和应对不良反应的经验。因此我们认为，注射剂在我国完全被口服药物取代的条件尚不成熟，注射剂在耐药结核病治疗中仍会发挥一定作用，在一段时间内将会出现含注射剂方案和口服药方案并行的情况。
3．开展基于我国患者队列的临床研究势在必行：
WHO耐药结核病治疗指南近年的频繁更新体现了临床研究作为高水平循证医学证据的力量，基于目前正在进行的几项临床试验，WHO预测耐药结核病治疗指南在未来2~3年还将不定期更新。因此，无论是我国结核界的临床工作者还是医学科研工作者，都应积极行动起来，同时对新指南的热议也反映出我国相关数据和临床研究的稀缺，我们需要的不仅是一个答案，更多的应是对我国患者临床问题的深层次探讨。适用于我国耐药患者的最科学、最理想的方案组合是什么？在密切关注国际社会研究进展的同时，我们希望并且要努力利用我国丰富的患者资源，开展有针对性的临床研究，以获得更多我国患者的科学数据，成为我国和全球相关指南制定的循证医学证据。
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