【耐药专栏】柳叶刀呼吸医学委员会：耐多药/ 难治性结核的流行病学、发病机制、传播、诊断和管理（201...

近期，柳叶刀呼吸医学耐药结核委员会在《柳叶刀呼吸医学杂志》发布了耐多药和难治性结核的流行病学、发病机制、传播、诊断和管理（2019年更新），主要更新信息摘译如下：

关键信息：

• WHO根据药物治疗结局发布了二线抗结核药物新的分组

• 推荐MDR-TB采用全口服治疗方案

• 多项观察性研究表明，贝达喹啉是相对安全的，并与耐药结核病患者的死亡率降低相关

• 最佳治疗时间和治疗方案的药物组成数量仍有待明确

• 在过去的2年时间里，有数据显示，6-9个月MDR-TB全口服治疗方案是可行的，且很有前景

• 包括自动化Xpert耐药结核病检测盒，全基因组测序和靶向测序在内的新基因组方法可能会加速诊断时间和选择个体化方案的时间（还需要有影响力的研究证实）

• 即时、便携式、电池供电的基因诊断工具（例如，Xpert Edge和Xpert Omni）将促进社区发现耐药结核病的病例

• 有一些新的数据发现，经空洞壁和病灶内存在的药物梯度可引起药代动力学不匹配，提示还需要进一步研究最优剂量和变更给药方法来防止耐药扩增并改善治疗结局

• 包括评估用于新用途的药物和新药在内的一些新的方法，有望进一步改善耐药结核病患者的治疗结局

1. 2019年 WHO推荐*的耐多药结核病药物分组及WHO指南概要

A组

左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹啉、利奈唑胺

B组

氯法齐明、环丝氨酸或特立齐酮

C组

乙胺丁醇，德拉马尼，吡嗪酰胺，亚胺培南-西司他丁或美罗培南，阿米卡星（或链霉素），乙硫异烟胺或丙硫异烟胺，对氨基水杨酸

 

WHO指南概要：

治疗方案应包括所有A组药物和至少一种B组药物，以确保治疗伊始至少有四种可能有效的药物。如果方案中仅能选用一种或两种A组药物，则B组所有药物均要选入方案。如果使用A组和B组中的药物仍无法组成有效方案，则需加入C组药物。

治疗伊始（贝达喹啉使用6个月），方案中应至少包括四种可能有效的药物，之后应至少包含三种可能有效的药物，全疗程时长18-20个月。

在实效性研究条件下，可以使用全口服含贝达喹啉的短程（9-12个月）治疗方案。

标准化短程MDR-TB治疗方案（需要每天使用注射剂，至少4个月）仅适用于同意使用短程方案的患者，且既往未使用短程治疗方案中所包含的二线抗结核药物进行治疗超过一个月，或排除对氟喹诺酮类药物及二线注射剂耐药的患者。该方案的疗效可能低于18-20个月的贝达喹啉长程方案。

*本改编经WHO同意

2. 制定MDR-TB和超出条件* 的耐药结核治疗方案的推荐原则

给药途径

采用全口服给药方案：

尽管新药和新的诊断方法不断增加，但WHO仍推荐了一个RR/ MDR-TB的短程治疗方案（9-11个月2016年WHO方案含二线注射药物，但不含贝达喹啉或利奈唑胺）。STREAM试验显示，该方案不劣于传统的18-20个月WHO方案，但短程方案的细菌学结局更差，并且两组治疗方案均发现了HIV感染者预后较差的趋势。

我们建议最好不要使用这种含注射剂的短程方案。如果要使用这个方案，应满足以下所有条件：

1. 对治疗方案中的任何一种药物（异烟肼除外）无耐药；

2. 具备进行基线和治疗过程中持续听力损失监测的条件；

3. 应排除氟喹诺酮和二线注射类抗结核药物耐药；

4. 患者应被告知有关该方案的风险，并同意接受该方案治疗；

应该有一个过渡到包含A组药物的全口服方案的明确计划。

药物数量：

理想情况下，应使用肯定或可能敏感的五种药物（至少四种）。通常应避免使用先前服用超过一个月的药物；巩固治疗阶段，应使用至少三种（最好四种）可能有效的药物。

治疗方案的单个组成药物：

·使用三个A组骨干药物：

例如，新一代氟喹诺酮如左氧氟沙星（引起QT间期延长较少，但相对于莫西沙星安全性尚不明确）、利奈唑胺和贝达喹啉。利奈唑胺和贝达喹啉的最佳使用时间尚不明确，但通常至少使用6个月（依据为临床试验中的使用时间；在临床实践中，特别是对于痰培养阴转时间较晚的患者和存在不良预后特征的患者，贝达喹啉的使用时间可延长至9个月以上）

·额外添加B组药物：如环丝氨酸（特立齐酮）或氯法齐明

·如有必要，还需再增加C组药物（根据药物毒性和耐药谱），以确保方案中包括五种可能有效的药物。meta分析显示，与不包对氨基水杨酸和乙硫异烟胺的治疗方案相比，含对氨基水杨酸和乙硫异烟胺的治疗方案与不良治疗结局相关，并且使用已知耐药的药物与毒性增加相关（如：吡嗪酰胺）。

治疗疗程：

最佳治疗疗程尚不明确。目前治疗耐多药结核病的疗程（使用A组骨干药物）从9-11个月，到WHO推荐的18-20个月不等（例如，在南非，根据临床情况和第3点列出的各种因素，9-11个月和18-20个月的方案都有使用）。最佳治疗时间取决于分枝杆菌负荷（和培养阴转时间）、疾病程度、疾病部位、合并症（如HIV和糖尿病）、既往治疗、国家环境、当地耐药谱和患者偏好等因素。

经验性治疗VS个体化治疗：

为了优化疗效,避免耐药扩增和新药流失加速，药敏检测指导下的个体化药物治疗优于经验性治疗方案。建议对二线药物（特别是氟喹诺酮类药物）耐药的患者进行痰液的基因型检测，以尽量减少耐药扩增。应根据药敏结果进一步优化治疗方案。

更多信息：

·如果需要，德拉马尼（C组）可以与贝达喹啉一起使用，以组成五药方案（监测QT间期），但德拉马尼治疗耐多药结核疗效的证据还很少。

·美罗培南（或亚胺培南和西司他丁的组合）应与克拉维酸一起给药（通常口服奥格门汀）

·如果不能组成4-5种合适的口服方案，在确保基线和随访期间进行听力损失和肾毒性筛查条件具备的情况下，可以使用二线注射药物(阿米卡星或链霉素 C组药物)。我们建议使用留置静脉导管用于阿米卡星或碳青霉烯的给药。如果无法实现，则建议阿米卡星与局部麻醉剂一起肌肉注射。

·社会心理状况，依从性和财务支持均是治疗方案的关键要素。

·应积极监测常见的药物不良反应。

·不应将单一药物添加至无效的治疗方案中。

·应确定HIV感染状况，并在所有HIV感染患者中开始抗逆转录病毒治疗（8周内；晚期患者则2周内）。多替拉韦与含有A组骨干的新MDR治疗方案一起联用是安全的。

·可以对既往有无效治疗史或复发风险高的适当患者进行手术干预。

儿童

·以上所有原则，包括全口服方案均应适用于儿童

·6岁(含)以上的患者可以使用贝达喹啉

·3岁(含)以上的患者使用德拉马尼是安全有效的，并优先用于儿童（3岁以下儿童使用的数据也即将公布）。缺乏最佳的诊断方法和儿童剂型，依然是很大的挑战。对于6岁以下的儿童，如果德拉马尼不可及，可以给予对氨基水杨酸（或利奈唑胺儿童剂型）代替二线注射药物。

*这些原则适用于所有肺结核、肺外结核和儿童结核

经Dheda及其同事允许，改编自2017年的版本(Dheda K, Gumbo T, Maartens G, et al. The epidemiology,pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med 2017; 5: 291–360)

3.可能影响预后治疗结局和风险-获益的因素

分枝杆菌因素

·分枝杆菌量

·特异性耐药谱

·杀菌药和灭菌药的数量及其相对疗效

·菌株类型

注释

至痰培养阳性的时间、涂片状态和Xpert Ultra循环阈值均为分枝杆菌量的有效替代指标

宿主因素

·合并HIV感染

·糖尿病

·体重小于50 kg或BMI偏低

·既往结核病史

·放射性疾病负担或疾病扩散程度（包括播散型结核病）

·遗传因素

·药物滥用和酗酒

注释

·胸部x线（有时是CT或PET-CT）可用于量化疾病负担（双侧受累，存在空洞，受累区域的数量和严重程度可能与预后不良相关）

·药物不能很好地渗透到厚壁空洞中，痰液药敏检测与直接从空洞内获得的样品相关性很差

·合并HIV感染（特别是在未抑制病毒载量的情况下），糖尿病（尤其是不受控制的）和体重小于50kg都与不良结局相关

·遗传学可能影响决定药代动力学特征的几个变量，包括吸收，代谢，排泄，获得性免疫和免疫病理学

·药物滥用与预后较差相关

治疗管理相关及其他因素

·有效药物的可及性

·依从性促进措施

·药物负担（HIV和结核病药物）

·药物相关不良反应和毒性

·社会支持，包括食宿和有薪就业

注释

·提高依从性，社会支持以及不良事件的检测和管理可能会影响结果和预后

·应提供支持以确保所有患者都能获得最好的护理将降低不良治疗结果产生的长期费用